| 1、引起药物性脂肪肝常见药物 某些无机或有机化合物如四氯化碳、氯仿、黄磷、半乳糖胺、放线菌素等中毒都可以引起脂肪肝，但发病机理各异。生长激素、肾上腺皮质激素、四环素、降脂药也可通过干扰脂蛋白的代谢而形成脂肪肝，有单个因素和联合因素。 2、药物性脂肪肝的发生机理 药物或化合物作用引起肝脏脂肪变性，可与下列机制有关：（1）正常的脂肪代谢被干扰，使细胞合成脂质增加，例如药物引起转输到肝脏的脂肪增多；（2）有些药物抑制极低密度脂蛋白在肝细胞内形成和分泌，因而使脂肪堆积在肝细胞中。总之，凡能使肝细胞脂质成分的合成和（或）摄入增加，或释放和代谢减低的机制，均能使脂肪在肝细胞内堆积，甚至常常为多种机制同时参与，协同促进脂肪变性的发生。 在肝细胞的形态上，药物性脂肪肝主要是大泡性脂肪肝，组织学所见为肝细胞内含单个、大的脂滴，将胞核挤向周边，肝细胞的外观如同脂肪细胞样，如皮质激素引起的脂肪肝则具有上述特征。其发病机制主要是与肝脏释放脂质的功能障碍有关。此外，如别嘌呤醇、氟烷、异烟肼和甲基多巴等引起的肝脏炎症也均可出现大泡性脂肪变性。尚有一种类型是脂肪以小滴状分散在整个细胞中，胞核仍位于细胞中央，细胞本身仍保持肝细胞的形态。此型常见于四环素、阿米庚酸、丙戊酸和苯基丙酸等所致的肝脏炎症。 糖皮质激素、雌激素以及一些抗心绞痛和抗心律失常药等所致脂肪肝，可在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的基础上发展为肝硬化。但通常程度较酒精性脂肪性肝炎轻，且进展较慢。 3、药物性脂肪肝的诊断与鉴别诊断 3.1临床表现和实验室检查：多有使用相关药物或接触化合物的历史。例如四环素长期口服或大量静脉注射，可有类似急性病毒性肝炎的症状，肝脏病理检查可见肝细胞有微滴脂肪浸润，范围较广，主要是甘油三酯。荧光检查提示四环素定位于线粒体。可能因抑制氧化磷酸化作用干扰脂蛋白合成，从而使甘油三酯从肝脏排出发生障碍。 肾上腺皮质激素所致的脂肪肝临床表现与肝脏脂肪浸润的程度有关。病人可以出现肝区胀痛、隐痛、乏力、食欲减退等消化道症状，程度不一。查体可发现肝脏肿大，表面光滑，且可脾脏肿大。8%的病人可见蜘蛛痣，重症患者可出现腹水及双下肢水肿。 多数降脂药会引起转氨酶轻度升高及肝脏的脂肪变性。例如安妥明的动物实验表明大剂量时可有肝细胞浊肿及脂变。但一组40例临床观察未能证明安妥明可引起肝脏组织学改变。又如二甲苯氧庚酸，是一种新型降脂药，结构与安妥明有关。长期服用可出现肝脂肪变性，其中非肥胖者约占半数。肝组织学可见小叶周边出现轻度至重度的脂肪变，小脂滴和大脂囊都可见到，严重者枯否氏细胞内有脂质内涵物。 实验室检查有肝功能异常，常见的有门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、乳酸脱氢酶（LDH）升高，转肽酶（γ-GT）也可有不同程度升高，BSP滞留增加。 3.2影像学检查：对于脂肪肝的诊断有一定意义。CT示肝密度普遍降低，MRI示T1、T2时间延长，肝组织学检查为确诊方法，脂肪肝的影像学检查图像均为非特异性表现。对于影像学诊断有困难的病例确诊有赖于肝活体组织学检查，尤其是局限性脂肪肝，影像学检查及超声引导下的细针穿刺对脂肪肝与肝癌或转移瘤鉴别具有独特的优越性。 4、药物性脂肪肝的治疗 4.1去除病因，在长期应用导致脂肪肝的药物时，应注意定期检查SALT、SAST、γ-GT及血脂。若上述结果均异常，则对预测脂肪肝较有价值。在病情允许情况下应及早停用有关药物至关重要。 4.2调整饮食：药物性脂肪肝多为高脂血症性脂肪肝，这类病人可单纯通过饮食疗法而获得痊愈。饮食以低糖、低脂肪、低胆固醇和高纤维素为主。尽量多食香菇、芹菜及山楂等以达到降血脂，减少肝脏脂肪沉积之目的。而对由于蛋白合成减少造成的脂肪肝则应以去除病因为主。 4.3保肝祛脂药物的应用：药物性脂肪肝的治疗重点在于停止使用有关药物，但对其已造成的肝脏脂肪变性及肝脏功能的损害则可采用一些保护肝细胞和纠正肝细胞脂肪代谢作用的药物，常用药物如下。 4.3.1前列腺素E（PGE）：PGE具有抑制单核巨噬细胞活性、改善肝脏血流量、提高细胞内cAMP水平等作用。其中，肝细胞内cAMP的提高，可通过一系列酶促反应，抑制肝细胞合成胆固醇和中性脂肪，防止肝细胞脂肪浸润。实验研究显示，它可改善大鼠酒精性脂肪肝模型的肝线粒体功能，减轻CCl4中毒性脂肪肝和纤维化的程度，纠正肝细胞脂肪代谢紊乱。 4.3.2肝得健：该药为大豆中提取的一种磷脂，主要成份是磷脂精、维生素B族及维生素E等，是目前临床应用疗效较为肯定的药物，但应用疗程常需3个月以上。由于它能主动地与肝细胞及细胞器膜结合成生物膜的一部分，从而增加膜的流动性和稳定性，起到保护肝细胞的作用。此外还可提高各种磷脂依赖性酶活性，促进肝内甘油三酯和胆固醇的氧化代谢。 4.3.3马洛替酯：该药的主要药理作用是促进慢性肝病患者的蛋白质合成，藉以纠正低蛋白血症。进一步研究显示，该药对酒精和CCl4引起的实验性肝脂肪变性、炎症活动和肝组织坏死有肯定的治疗效果。临床应用发现，它同时可改善慢性肝病患者肝功能和脂质代谢。临床观察尚无明显不良副作用。 4.3.4中医中药：许多中药如丹参、川芎、决明子、山楂、泽泻等对脂肪肝有效，可按照中医辩证施治的原则组方，以减轻症状。药物性脂肪肝绝大多数预后良好，去除病因，保肝治疗可不留后遗症。但在应用可造成脂肪肝的药物时，应注意定期安排血清学检查，并借助超声波诊断技术及时发现，进行治疗。 |