【关键词】 肝硬化，胆汁性； 诊断； 治疗 The diagnosis and treatment of primary biliary cirrhosis TAO Xiao-hong. 【Key words】Liver cirrhosis, biliary; Diagnosis; Treatment 【First author’s address】Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China Email: xiaohongtao@ hotmail.com 原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种好发于中老年女性，由自身免疫机制介导的，以肝内小胆管进行性、非化脓性炎症为特征的慢性、进行性胆汁淤积性疾病，并进一步发展为肝纤维化、肝硬化，最终导致肝功能衰竭。PBC由Addison和Gull在1851年首先描述，1949年冠以PBC病名。但现在对该病的认识已经完全不是160年前的PBC，甚至与20年前相比，也有明显的差别。在西方国家，经确诊的PBC患者肝活组织检查近90%无肝纤维化[1]。无症状期PBC诊断率达60%，这主要是对胆汁淤积时肝功能生物化学指标以及血清抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody，AMA），特别是AMA-M2亚型特异性认识的提高，使患者在常规体检中得以诊断。然而在亚洲，如印度、新加坡，中国香港报道的少量病例中，对无症状期PBC的诊断率仅为20%～47%，提示该地区对PBC的诊断水平仍有待提高[2]。 一、PBC的临床表现和自然病史 PBC患者早期无症状或症状轻微，临床表现不典型，极易误诊致病情迁延发展。患者最初的临床表现为疲劳和皮肤瘙痒，后期出现慢性梗阻性黄疸与肝脾肿大，并伴有肝功能衰竭。根据PBC自然病程进展，将其分为4个时期[3]。 1．临床前期：此期仅为血清和胆管上皮AMA阳性。Metcalf等[4]报道一组29例AMA阳性患者平均随访18年，结果显示83%的患者出现肝功能异常，76%的患者出现疲劳和皮肤瘙痒，进展平均时间为5.6年。但随着高敏感的AMA检测方法的建立，特别是AMA-M2检测方法的建立，AMA敏感性大为提高，阳性率达95%。这种高敏感方法检测的AMA阳性患者目前尚无长期随访结果[3]。 2．无症状期：该期主要表现为碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶增高。Prince等[5]报道的770例PBC患者中，61%为无症状期。早期诊断率提高的主要原因是患者常规检查中发现ALP增高，进一步查AMA而诊断。该期自然病程的报道差异较大，有报道89%患者2～4年内进入临床症状期；而另有报道仅36%患者约4年进入临床症状期[3]。这可能是目前尚缺乏对无症状期和症状期的明确定义所致[6]。 3．临床症状期：该期患者出现典型的症状，可分为普通症状和门静脉高压两类。普通症状主要为疲劳和皮肤瘙痒。疲劳是PBC患者最常见症状，经治疗不见好转，仅肝移植后疲劳可消失。多因素分析中，疲劳也是与死亡有关的独立因子。瘙痒也是PBC的特征之一。该期患者平均生存时间为6～10年[6]。一旦患者出现门静脉高压，特别是出现腹水，平均生存时间仅3.1年[3]。AMA阴性PBC患者皮肤瘙痒较少，更易出现肝外其他自身免疫系统症状。其他症状包括右上腹痛、厌食、脂肪泻和骨质疏松等。由于血脂、胆固醇持续增高，组织细胞吞噬大量胆固醇沉积于皮肤，在内眦、颈、手掌等部位形成黄色瘤。 4．肝功能不全期：特征性表现为黄疸和肝性脑病。PBC患者一旦胆红素达34μmol/L，平均生存时间为4年；胆红素达102μmol/L，生存期仅2年[3]。在PBC预后判断中，目前大多仍采用Mayo评分标准系统，该评分系统中包括5项因子：年龄、胆红素、白蛋白、凝血酶原时间和水肿。 传统观念认为，PBC一般不是原发性肝癌的主要病因。近年报道中，与普通人群相比，PBC患者肝癌发生率明显增高，特别是男性PBC患者发生率高达20%[3]。 二、诊断 1．实验室检查：90%～95% PBC患者血清AMA阳性，可发生在临床症状和肝功能异常出现前数年，这对无症状期PBC诊断具有重要意义，但其不反映病情轻重，对判断PBC预后无价值[2]。AMA可分为M1～M9共9个亚型，M2抗体最具有特异性。目前各实验室检测AMA的方法主要有传统的间接免疫荧光法、以M2复合体重组抗原的酶联免疫吸附法以及免疫印迹法，酶联免疫吸附法和免疫印迹法的特异性、敏感性略高，特别是重组抗原的酶联免疫吸附阳性率已达95%[7]。 PBC患者也可出现抗核抗体（anti-nuclear antibody，ANA）阳性。细胞核的组成除DNA外，主要有核膜、核蛋白体以及支撑细胞核的核纤成蛋白，核膜上有多种核孔蛋白。细胞核自身抗原的主要成分是核孔蛋白gp62和核孔蛋白复合体gp210，因此在核膜上，间接免疫荧光法检测出来的是绕细胞核一圈的核膜型；核蛋白体sp100，间接免疫荧光法显现为颗粒型。约50%的PBC患者可出现ANA阳性，主要是核膜型和颗粒型，少部分为着丝点型。PBC患者出现ANA阳性是近十多年来发现的另一重大特点，可作为PBC的辅助诊断，对病情进展、预后判断也有重要价值[7]。ANA阳性在AMA阴性的PBC患者诊断中尤为重要[8]。 2．组织病理学检查：组织病理学主要表现为小叶间胆管和界板胆管的慢性非化脓性胆管炎。根据汇管区病变所见分为4期，各期可相继出现或交叉重叠。I期：胆管破坏期，小叶间胆管和小叶内胆管周围淋巴细胞浸润、炎症细胞浸润、炎症改变和小胆管破坏，病变多呈灶性分布，肝细胞及界板正常； II期：胆管增生期，汇管区的炎性浸润溢出到汇管周围区，胆管破坏和胆管增生同时存在；Ⅲ期：瘢痕期，汇管区胶原增多而炎细胞及胆管减少，纤维间隔从汇管区的小叶中央伸展，汇管区、汇管周围区及肝实质均见淋巴细胞浸润，但没有再生结节形成；Ⅳ期：肝硬化期，肝硬化组织学表现。PBC患者组织学进展为平均每1.5年升1级，PBC组织病理学Ⅰ期患者4年约31%发展为肝硬化，Ⅱ期患者4年约50%发展为肝硬化[9]。 诊断标准：我们前期曾讨论过国内PBC的诊断标准不统一[10]。目前为止，国内大多仍参照2000年美国肝病学会PBC诊治指南。2005年Kaplan对该标准进行了简化。2009年欧洲和美国同时制定了PBC新指南[11-12]，该标准基本上是Kaplan标准的进一步简化，诊断标准如下：（1）血清AMA阳性；（2）肝酶中ALP升高；（3）肝活组织检查有非化脓性胆管炎及肝内小胆管破坏。以上3项中2项符合者可确诊。从诊断标准中可知组织学检查已不再是诊断PBC的必备标准，但AMA阴性的PBC患者仍需肝活组织检查，发现局灶性胆管炎若伴肉芽肿形成更具诊断意义。 三、鉴别诊断 1．ALP增高的鉴别：骨骼系统也是产生ALP的场所，骨肿瘤、快速生长期的少年、孕妇均可有ALP增高。 2．AMA增高的鉴别[3]：52%的反复尿道感染患者可出现AMA-M2阳性，这可能与大肠杆菌线粒体交叉反应有关。46%非PBC原因的肝衰竭可出现AMA阳性，但随访1年后，逐渐转阴。 3．组织病理学的鉴别：主要是与自身免疫性肝炎和原发性硬化性胆管炎的鉴别，根据病理特点，容易鉴别。但胆管消失综合征（vanishing bile duct syndrome，VBDS）的鉴别需注意，VBDS是一类由不同病因引起的肝内小胆管消失，也包括免疫因素引起的PBC，但药物因素引起的VBDS应高度重视，所有引起胆汁淤积型药物性肝病的药物均可引起VBDS，在临床上胆汁淤积型药物性肝病黄疸进行性加重，持续半年以上，容易发生VBDS[13]。PBS容易合并干燥综合征，慢性甲状腺炎也应注意。 四、治疗 PBC的治疗包括基础疾病的治疗和对症治疗。基础治疗中主要是药物和晚期的肝移植治疗。熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）仍然是治疗PBC药物的惟一选择。祖国传统医学早在唐朝即有记载用中国黑熊胆汁提取物治疗肝病，这种黑熊胆汁提取物即UDCA。20世纪50年代日本开始报道UDCA用于溶解胆囊结石并治疗胆汁淤积，到80年代西方才开始报道UDCA治疗胆汁淤积并逐步用于PBC。1997年美国食品和药物管理局首先批准用于治疗PBC，迄今为止，UDCA仍是美国食品和药物管理局批准的惟一可用于治疗PBC的药物。 UDCA用于治疗PBC的疗效判断主要是生物化学指标，即ALP、AST和胆红素，该3项指标称CO标准，后在此基础上修改为ALP、胆红素和白蛋白，该3项指标又称Pares标准，最后发展为RD标准，即只参考胆红素和白蛋白两项。实际应用中3个标准都有益，早期疗效以酶学判断为主；胆红素、白蛋白更有利于远期疗效和生存率的判断；而中期疗效应两者相结合进行判断。 早期随机双盲PBC治疗结果均表明，UDCA可明显降低酶学指标，改善预后。但两篇荟萃分析结果表明UDCA无治疗作用[14-15]。该分析结果显示UDCA对酶学有改善作用，但从远期生存率和是否需要肝移植来看，无明显作用。这两篇荟萃分析中，包含了一些小剂量UDCA和一些2年随访文章，并不能代表远期疗效，即使在一篇UDCA治疗有效的荟萃分析中也包含了一些随访仅2年的文章[16]。因此需要10年以上的临床随访资料，但UDCA治疗PBC仅30年的历史，随访10年以上的报道不多。Mendes等[17]分析了1980至1998年美国7913例PBC死亡患者，发现年龄标化后，病死率从20世纪90年代初开始明显降低，作者认为是PBC的治疗方法有效使病死率降低，而PBC的治疗方法中主要是UDCA和肝移植。一组法国、西班牙和芬兰的297例患者UDCA治疗10年随访中，早期治疗10年，不需肝移植生存率达71%，明显提高；当患者出现黄疸和白蛋白降低时，对生存率无影响[18]。来自法国的262例PBC患者UDCA 治疗1～22年（平均8年）随访中[19]，45例进展为肝硬化，20例随访中转肝移植手术，16例死亡，10年和20年生存率分别为92%和82%，而未做肝移植患者10年和20年生存率分别为84%和66%，与年龄、性别标化后正常人群相当。Kuiper等[20]近期报道，对375例UDCA治疗PBC患者随访9.7年，结果显示其早期治疗生存率与正常人群相当，而UDCA治疗有效患者预后优于效果差者。对52例AMA阴性PBC治疗患者的荟萃分析结果显示，UDCA治疗效果与AMA阳性PBC相比，无显著差异[21]。 目前，欧洲、美国两大指南均推荐用UDCA治疗PBC，推荐治疗剂量为13～15mg·kg-1·d-1，一旦确诊，从无症状期起患者就应长期口服UCDA[11-12]。目前报道该药不良反应中有体质量增加，第一年质量约增加 其他治疗：PBC的其他治疗主要是对症，已证实UDCA对皮肤瘙痒无治疗作用。早年用消胆胺有一定疗效，但该药现在购买困难；利福平150mg，2次/d口服治疗皮肤瘙痒有效，但由于利福平的肝毒性，国内尚未试用；鸦片受体拮抗剂纳洛酮50mg/d，治疗皮肤瘙痒有一定疗效[12]。疲乏也是PBC的主要症状之一，一直缺乏有效治疗方法，近期报道42例PBC患者用莫达非尼（modafinil）后，71%患者疲乏症状改善[24]，结果有待进一步观察。 PBC的另一并发症是骨质疏松，目前认为PBC患者应常规口服钙剂（1.0～ 综上所述，PBC出现的肝硬化是该病的终末期表现，不应与该病的名字联系起来。目前诊断PBC的方法趋于简单，90%以上的患者只需查ALP和AMA即可确诊，关键是提高对该病的认识，才能提高无症状期PBC的诊断率。UDCA仍然是治疗PBC的最佳选择。 参 考 文 献 [1]Pla X, Vergara M, Gil M, et al. 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