【关键词】 原发性硬化性胆管炎； 诊断； 治疗 An update on diagnosis and treatment of primary sclerosing cholangitis HAN Ying, SHI Yong-quan. 【Key words】Primary sclerosing cholangitis; Diagnosis; Treatment 【First author’s address】State Key Laboratory of Cancer Biology, Xijing Hospital of Digestive Diseases, Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China Email: hanying@ fmmu.edu.cn 原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一种以胆管的进行性炎症、纤维化和多发性狭窄为主要病理特征的慢性胆汁淤积性肝病，病变通常累及肝内胆管和肝外胆管。部分患者具备典型的淤胆表现和PSC病理学特征，但胆道造影显示胆管正常，被定义为小胆管PSC。大部分PSC患者最终将演变为终末期肝病，约10%～30%的患者还可并发胆管癌。PSC的发病机制尚未阐明，可能与自身免疫功能紊乱、基因易感性以及胆管上皮细胞功能紊乱有关。 一、PSC的流行病学特征 PSC的流行病学研究报道较少，主要来自西方国家。北欧地区，加拿大和美国明尼苏达州的PSC发病率为0.9～1.3/10万，患病率为8.5/10万～13.6/10万，而南欧、亚洲和美国阿拉斯加州的PSC发病率和患病率均低于上述地区[1-4]。男性患者多见，男女比例为（1.5～2.0）∶1.0，患者确诊时的平均年龄为40岁左右。约2/3～3/4的PSC患者伴发有炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）。在伴发IBD的PSC患者中，48%～86%为溃疡性结肠炎，约13%为克隆恩病[5-6]。相反，仅有2.4%～7.5%的溃疡性结肠炎患者和3.4%的克隆恩病患者并发PSC[6-7]。我国尚缺乏PSC的流行病学资料。 二、PSC的诊断 PSC的诊断缺乏特异性试验，目前主要依赖典型的淤胆表现和胆道造影表现来确诊，同时排除各种因素引起的继发性硬化性胆管炎。目前诊断PSC多采用Myens标准[8]。 1．症状与体征：PSC患者比较典型的症状有右上腹不适、乏力、皮肤骚痒和体质量下降，发热、寒战等急性胆管炎的表现很少见，约有一半的患者可出现异常体征，最常见的是黄疸和肝、脾肿大。约45%的PSC患者并无症状，仅在体检时因发现血清碱性磷酸酶（ALP）升高而就诊[3]。由于60%～80%的PSC患者伴IBD，对肝功能异常IBD患者的筛查，使越来越多的无症状PSC患者获早期诊断。 2. 血液检查：PSC患者最常见的血生物化学指标是ALP异常升高[9]。但ALP正常并不能排除PSC诊断。大部分初诊患者的ALP可升高至正常值上限的2～3倍，但血清胆红素水平多在正常范围。约60%患者的血清IgG水平中度升高[10]。PSC患者的血清中可检测到多种自身抗体，包括抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）、抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗内皮细胞抗体、抗双磷脂酰甘油抗体等，其检出率分别为50%～80%、7%～77%、13%～20%、35%、4%～66%[11]。需要注意的是，上述自身抗体对PSC并无诊断价值，但ANCA阳性通常提示患者伴发有结肠病变。 3．影像学检查：内镜下逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiography，ERCP）目前仍然是诊断PSC的金标准。PSC典型的造影表现为胆管呈串珠样或枯树枝样改变[12]。病变通常同时累及肝内和肝外胆管，但有少部分（<25%）患者仅仅有肝内胆管病变。相反，只有极少数患者（<5%）的病变局限于肝外胆管[12]。ERCP诊断PSC的敏感性和特异性均很高，但接受检查的患者约10%因胰腺炎、细菌性胆管炎等并发症而住院治疗。磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiography，MRCP）因具有非侵入性和良好的操作性而越来越多地被应用于PSC诊断。MRCP可特异性发现胆道节段性纤维化狭窄伴囊状扩张。MRCP诊断PSC的准确性与ERCP相当，其敏感性和特异性分别为≥80%和≥87%[13-14]。MRCP能发现肝脏周边高度狭窄处远端扩张的胆管，因此更易显示肝内胆管扩张，而ERCP因充盈较差而无法显示，但其更易显示肝内胆管狭窄。MRCP因无侵入性而可作为PSC诊断和随访的良好选择，但其影像学表现的严重性与Mayo风险评分并无直接关联[15]。此外，MRCP检查可能会漏诊部分早期PSC患者。腹部B超和CT检查可能会发现胆管壁增厚和（或）局灶性胆管扩张，但不具备诊断意义。腹腔淋巴结肿大在PSC患者很常见，当B超或CT显示腹腔淋巴结肿大时，应注意结合临床与肿瘤转移相鉴别。 4．肝活组织检查：PSC患者肝脏组织病理学检查的典型表现为洋葱皮样胆管纤维化，但肝穿刺活检的获取率仅10%左右，且继发性硬化性胆管炎也可出现这种病理特征。此外，早期PSC患者的肝组织病理学检查仅能发现一些非特异性的改变。一项包括138例PSC患者的回顾性研究结果提示，当PSC患者经胆道造影检查诊断后，肝组织活检并不能提供更多的诊断信息[16]。因此，对于胆道造影有异常发现的患者，并不需要进一步进行肝组织穿刺活检。然而，如果胆道造影无明显异常、患者疑诊为小胆管PSC，或考虑患者有重叠综合征，尤其是患者伴有血清ALP升高、抗核抗体和（或）抗平滑肌抗体阳性、IgG显著升高时，肝组织穿刺活检有助于确定诊断和鉴别诊断[11]。 5．PSC与自身免疫性肝炎（AIH）、自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）：PSC与AIH重叠综合征主要见于儿童和青年PSC患者，该类患者具有PSC的胆道造影特征，同时伴有AIH的临床、生物化学和组织学表现。来自荷兰[17]、美国[18]、意大利[19]和英国[20]的研究报道，PSC患者重叠AIH的发生率分别为8%、1.4%、17%和6.1%，提示临床医师应注意对PSC患者进行AIH评估。AIP的主要特征为胰管狭窄、节段性或全段扩张，淋巴细胞、浆细胞浸润，血清IgG 6．诊断建议：2010年2月，美国肝病研究协会制定的PSC诊疗指南中建议[11]：（1）对于有淤胆生物化学表现的患者，应行MRCP或ERCP检查以明确PSC诊断；（2）当MRCP或ERCP发现典型的PSC表现时，不推荐对患者进行肝穿刺；（3）如果MRCP和ERCP无明显异常发现，建议对患者进行肝组织穿刺活检以明确有无小胆管PSC；（4）如果患者伴有转氨酶异常，建议行肝组织穿刺活检以明确有无重叠综合征；（5）对于所有疑诊PSC的患者，建议检测血清IgG4以排除AIP。 三、PSC的治疗 目前尚无PSC特效治疗方法，最常用的药物是熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA），但尚未证明其能逆转PSC病程。内镜介入治疗和外科手术可在一定程度上缓解胆道梗阻、减轻肝脏损害。对于终末期PSC患者，肝移植是惟一有效的治疗方法，5年生存率接近90%，但复发问题仍难以解决。 1．药物治疗：UDCA可改善肝脏酶学水平，并能缓解乏力、瘙痒等症状，但尚缺乏证据表明其可逆转PSC病程。目前UDCA治疗PSC的剂量尚无定论。1992年，一项开创性的研究使用10～15mg·kg-1·d-1的UDCA治疗PSC患者，结果显示其能改善患者的血液生物化学和组织学指标[23]。1997年，一项包括105例PSC患者的双盲、安慰剂对照研究结果显示，连续2～5年使用UDCA 13～15mg·kg-1·d-1可改善患者的肝功能，但不能改善患者症状、也不能改变患者的病程进展和病死率[24]。2005年，一项多中心、随机、安慰剂对照研究使用17～23mg·kg-1·d-1的UDCA对219例PSC患者进行长达5年的研究和随访，结果显示UDCA有提高患者生存率的趋势，但差异无统计学意义[25]。2009年，另一项多中心、随机、双盲、对照研究使用28～30mg·kg-1·d-1的UDCA对150例PSC患者进行治疗，虽然PSC患者的肝功能得到了显著提高，但试验中因发现高剂量UDCA增加了患者的病死率和肝移植率以及严重的不良反应而终止了研究[26]。由此提示，高剂量的UDCA有可能对PSC患者有害。糖皮质激素和多种免疫抑制剂曾被尝试用于PSC的治疗，然而，目前无任何证据表明其对PSC有明确的治疗作用[11]。因此，这些药物不能被推荐用于经典PSC的治疗。但当PSC患者重叠有AIH时，可考虑使用免疫抑制剂。当PSC患者重叠AIP时，可考虑使用糖皮质激素。 2．内镜介入治疗：内镜介入治疗的目的主要是缓解PSC患者的胆道闭塞。当胆管严重狭窄引发胆管炎、黄疸、瘙痒、右上腹痛或血生物化学指标显著异常时，即可考虑行内镜介入治疗[11]。常用的方法包括Oddi括约肌切开、探条或气囊管扩张胆管狭窄处、胆管取石、冲洗或引流、狭窄处放置内支架等。最好的治疗策略仍存在争议，单独切开Oddi括约肌或球囊扩张狭窄胆管均有一定疗效[27]。内支架置入的并发症显著高于单独球囊扩张，因此仅当狭窄处难以扩张时才考虑放置支架。目前仍缺乏临床随机对照研究评估内镜介入治疗的有效性，但有多项回顾性研究间接表明内镜介入治疗可改善PSC患者的临床症状、延长生存期[28-29]。内镜介入治疗时的胆道插管或造影剂注入可能引发化脓性胆管炎，建议在围手术期使用抗生素进行预防。 3．外科手术：胆管闭塞，无论是良性还是恶性的，均是外科手术指征。手术方法包括胆道旁路术（胆肠吻合术）和狭窄胆管切除、肝管空肠吻合术。由于PSC患者的胆管狭窄呈脐样、并伴有不同程度的肝内胆管狭窄，单纯的胆道旁路术已较少使用。尤其是当患者进展至肝硬化时，胆道旁路术即失去了治疗价值。目前常用的是肝外胆管切除、肝管空肠吻合术。对于尚未进展至肝硬化的PSC患者施行肝外胆管切除、肝管空肠吻合术，患者术后的5年和10年生存率分别为83%和60%[30]。当患者存在肝硬化、血清胆红素水平高于20mg/L时，术后生存率显著下降。然而，目前仍无证据表明外科手术能够改变PSC的自然病程和疾病进展。 4．肝移植：肝移植是目前治疗PSC最有效的方法，也是PSC终末阶段惟一的治疗方法。术后患者的瘙痒、疲劳等症状可迅速缓解，免疫状况显著改善，生活质量明显提高。肝移植后PSC患者的5年生存率可达83%～88%，但有20%～25%的患者在术后5～10年内复发[31]。已经明确的复发的危险因素包括活动性IBD、男性、移植前并发有胆管癌、移植后曾发生急性排斥反应等[32]。目前尚无有效措施防治肝脏移植后PSC的复发。肝移植虽然是目前最有效的PSC治疗方法，但因费用昂贵、供体来源缺乏等，在临床上应用受限。 5．对症治疗：PSC最常见的症状为乏力和瘙痒。乏力是慢性肝病患者常见的症状，曾认为与抑郁状态有关。使用氟伏沙明（fluvoxamine）对PSC患者进行随机、安慰剂对照的研究结果发现，PSC患者的乏力症状无明显缓解[33]，提示人们可能过分强调了PSC患者的乏力症状。临床常用胆汁酸结合树脂、考来烯胺（消胆胺）等治疗PSC患者瘙痒，效果良好而不良反应少，可推荐为一线用药。此外，阿片类拮抗剂和利福平等药物对缓解淤胆性瘙痒也有良好效果。Mayo等[34]应用舍曲林（sertraline）治疗PSC患者瘙痒，结果显示剂量为75～100mg/d可有效治疗瘙痒症状，且患者耐受性较好，仅少数患者出现肠蠕动加快、乏力、视物不清等不良反应，提示舍曲林也可作为治疗PSC患者瘙痒的一线药物。 四、结语 PSC患者的预后较差，10年生存率仅65%。由于病因不明、发病机制不清，所以目前尚无针对病因及发病机制治疗的特效方案。此外，目前对PSC的认识尚不足，且PSC属于少见疾病，临床上行干预性研究存在一定困难，仅UDCA的研究较为深入。目前PSC的治疗目的以减轻症状、早期发现并发症以及延长生存期为主，有效治疗方法的发现还有待于其发病机制的阐明。 参 考 文 献 [1]Weism黮ler TJ, Wedemeyer J, Kubicka S, et al. 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