【关键词】肝病； 治疗学； 他汀 Statins in chronic liver diseases: safety and effect LI Guang-ming, FAN Jian-gao. 【Key words】Liver disease; Therapeutics; Statins 【First author’s address】Department of Gastroenterology, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200092, China Corresponding author: FAN Jian-gao, Email: fanjiangao@gmail.com 目前日益增加的慢性肝病患者，尤其是与代谢综合征密切相关的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、合并血脂紊乱的慢性丙型肝炎以及原发性胆汁性肝硬化患者，常有应用他汀预防动脉硬化性心血管疾病的指征。然而，由于对他汀肝毒性的忧虑，慢性肝病一直被视为他汀治疗的禁忌证。临床上也常遇到他汀治疗期间出现血清ALT和AST增高，或不明原因肝酶持续异常合并高胆固醇血症患者能否应用他汀治疗的问题。根据目前的治疗指征，慢性肝病患者将难以从他汀的心血管保护中获益。因此，有必要重新评估他汀治疗的适应证和禁忌证[1-3]。基于最新的基础及临床研究结果，现综述他汀的作用机制、安全性及其在慢性肝病应用中的共识和现存问题。 一、他汀的作用机制 1. 他汀的直接作用：胆固醇代谢是肝脏的一项主要生理功能，羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶是肝脏胆固醇合成代谢的限速酶，他汀是羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，可抑制胆固醇代谢的这条中心通路，由此显著抑制肝脏胆固醇合成，从而用于对血清低密度脂蛋白胆固醇增高者的治疗。 2. 他汀的间接作用：除竞争性抑制胆固醇合成限速酶外，他汀还能上调肝脏低密度脂蛋白受体的表达，降低血液低密度脂蛋白胆固醇水平。此外，他汀还具有胆固醇非依赖性的多重作用（与抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶无关），包括改善内皮细胞功能、增加一氧化氮生物利用度、抗氧化、抗炎和免疫调节等作用[3-4]。 3. 他汀对胆固醇相关细胞信号通路的影响：胆汁酸代谢与胆固醇代谢密切相关，因此他汀抑制胆固醇合成可能导致相关代谢信号通路发生改变。例如，通过抑制胆固醇合成，他汀可影响肝脏X受体和法尼醇X受体及某些转录因子的活性，而后者是核胆固醇感受器、脂质代谢、胆汁酸合成和炎症信号的关键调控因子；通过激活固醇调控原件结合蛋白，增加脂质合成酶转录及低密度脂蛋白受体数目，他汀可降低羟基固醇浓度并增加低密度脂蛋白的清除。他汀还可通过调控其他转录因子，影响肝细胞脂肪酸合成和肝细胞脂肪变。 胆汁酸能通过目前尚未阐明的肝脏X受体依赖性和肝脏X受体非依赖性内吞通路调节体质量、能量稳态、胰岛素抵抗及脂质代谢。动物实验结果显示，他汀通过调节胆汁酸池的大小及组成可影响肝干细胞小境（niche），由此整合肝脏对损伤刺激的反应[5]。 通过抑制胆固醇合成，他汀可能影响sonci hedgehog（sHh）通路，而hedghog蛋白可影响体脂构成、肝纤维化和损伤修复过程。对啮齿类动物的研究结果显示，直接抑制hedghog蛋白可降低饮食诱导的体质量增加；通过降低胆固醇水平，他汀可抑制胆固醇修饰的hedgehog及patched-1受体活化，而hedgehog蛋白可作为活化肝星状细胞的一个自分泌生存因子，提示通过影响sHh信号，他汀可能具有潜在的抗肝纤维化作用[6]。 二、他汀的安全性 1．他汀与肝脏代谢：大多数他汀口服后生物利用度较低，其活性依赖于芳香/联苯基团被邻位或间位基团取代而获得的亲脂性。辛伐他汀、阿伐他汀和洛伐他汀主要通过细胞色素P450 3A4通路代谢；氟伐他汀和罗苏伐他汀主要通过细胞色素P450 2C9或2C19同工酶代谢；普伐他汀通过硫酸化和共厄结合代谢，使其易于在肝病时聚集，但不易与其他细胞色素P450同工酶抑制剂或诱导剂相互作用[7]。因此，对于应用他汀治疗的慢性肝病患者，必需清楚有无合用通过相同同工酶代谢的药物，否则将可能导致他汀清除减少及循环血液浓度增高，从而增加他汀的不良反应。失代偿期肝硬化由于严重营养障碍和代谢减少的叠加，他汀血药浓度可增加20倍。最新的荟萃分析结果提示，他汀所致肝氨基转移酶升高与药物剂量过大和低亲脂性有关[3]。 2．他汀的肝脏安全性：鉴于他汀对肝脏重要生理功能（胆固醇合成）的抑制，人们对其肝毒性非常关注。动物实验结果证实，他汀可引起肝氨基转移酶升高或严重肝损伤，可能与其诱导甲羟戊酸或某种固醇代谢产物耗竭有关，补充甲羟戊酸可预防他汀的肝毒性[1]。然而临床上罕见他汀引起的严重肝损伤，他汀诱导肝氨基转移酶高于正常值上限3倍的发生率低于2%，通常发生于开始用药或加量的前3个月，停药后氨基转移酶可恢复正常，一般无症状且无胆红素升高，且几乎不会引起γ-谷氨酰转肽酶单独升高[8]。 他汀诱导肝损伤最常见的组织学表现为门管区炎症伴轻度碎屑样坏死，其对肝纤维化的影响尚未明确。他汀诱导的严重肝损伤非常少见，诱导急性肝衰竭导致死亡或肝移植罕见[3]。1990-2002年，美国51741例肝移植患者中，仅3例可能与他汀有关，主要为对他汀的特异质反应[1]。他汀诱导肝氨基转移酶升高在某些个体可表现为暂时性、生理性“适应”过程，而非病理性后果，如果继续应用，氨基转移酶可保持稳定或恢复正常。 三、他汀治疗慢性肝病的共识 慢性肝病易于并发血脂异常，增加罹患心血管疾病的风险；约25%的高脂血症患者合并NAFLD或其他慢性肝病。心血管疾病已成为影响NAFLD等肝病患者远期预后的重要因素，而他汀可显著降低动脉硬化性心血管疾病的发病率和病死率。因此，选择性应用他汀治疗将可使某些慢性肝病患者受益[1-2，8]。目前证据较多的是，他汀的降脂、抗炎、抗氧化等作用可能使NAFLD，尤其是非酒精性脂肪性肝炎患者获益。最新的证据支持他汀具有降低门静脉高压以及减少糖尿病患者肝癌和结、直肠癌的发病风险[8-13]。 下列人群可正常应用他汀治疗：（1）孤立性胆红素升高，没有临床肝病或并发症证据，且血清白蛋白浓度正常者；（2）孤立性γ-谷氨酰转肽酶增高者；（3）氨基转移酶轻度升高（但低于正常值上限3倍）且归因于NAFLD或遗传性原因者。肝酶大于正常值上限3倍者，仅在仔细权衡潜在受益大于可能的风险后，才考虑给予他汀治疗。 开始治疗后6～8周应检查氨基转移酶，如果氨基转移酶没有变化，无剂量增加要求，1年评估1次氨基转移酶，否则应在调整剂量治疗6～8周后复查；如果氨基转移酶升高大于正常值上限3倍且伴肝病症状，应停药。如仍需他汀治疗，一般在氨基转移酶降至基线水平后，选择不同代谢途径的制剂。他汀治疗6周出现小于正常值上限3倍的氨基转移酶升高者可继续治疗，但每6～8周复查肝功能；如果氨基转移酶持续升高大于正常值上限3倍则应停药。 他汀治疗中有争议的亚组是伴氨基转移酶增高的慢性肝病患者。氨基转移酶升高但小于正常值上限3倍，且胆红素和白蛋白正常者可用他汀治疗，但应选择最低有效剂量。对这个亚组应加强监测，开始治疗后4周复查氨基转移酶，如果氨基转移酶没有明显增加，则每6周复查1次；治疗3个月时如仍稳定则每季度复查1次。如氨基转移酶大于基线2倍或以上则立即停药。 下列亚组为他汀治疗禁忌证：（1）氨基转移酶升高大于正常值上限3倍；（2）有肝脏合成功能受损的证据，如血清白蛋白降低和（或）凝血酶原时间延长；（3）急性病毒性、酒精性或药物性肝炎；（4）Child-Pugh分级B级或C级肝硬化。 四、存在的问题 目前对氨基转移酶监测能否准确评估他汀肝毒性仍无定论。由于氨基转移酶增高与肝组织学损伤间的联系一直缺乏令人信服的证据，氨基转移酶监测在评估他汀肝毒性中的价值正在受到质疑[1-3]。对他汀诱导氨基转移酶持续升高的自然史知之甚少，目前仍不清楚氨基转移酶持续升高反映的是他汀诱导的真性肝毒性或仅是一种“适应性”过程。美国国立脂质协会在2006年他汀肝脏安全性评估中指出，没有证据显示氨基转移酶升高与他汀诱导的急性肝衰竭相关，常规氨基转移酶监测并不能鉴别那些发生肝衰竭的特异质个体。如果氨基转移酶监测不能准确评估他汀诱导的肝毒性，有无替代指标？事实上，氨基转移酶监测至今仍是评估他汀肝毒性最有效的手段之一，对于早期识别他汀肝毒性具有重要价值。 他汀是否真的能安全地用于慢性肝病？Ekstedt等[14]报道了一项回顾性研究结果，尽管样本量小且没有涉及他汀剂量或靶标志物低密度脂蛋白胆固醇水平，但提供了基于组织学的详细资料。17例接受他汀治疗的NAFLD患者（治疗组）与51例未用他汀的NAFLD患者（对照组）在一段具有可比性的随访时间内，治疗组肝纤维化积分没有变化的比例显著高于对照组（64%比37%），但其桥接样肝纤维化或肝硬化发生率亦高于对照组（29%比12%），尽管治疗前两组肝纤维化分期的基线水平相似。作者推测尽管应用了他汀治疗，但在某个亚组仍可能存在严重脂毒性和进展性肝纤维化；另外，也可能存在某个亚组，长期应用他汀治疗可通过某种尚未阐明的机制引起肝纤维化进展。事实上，他汀应用的长期安全性仍不清楚。来自英国药物安全性委员会的报道称，他汀治疗仍有发生严重肝毒性的潜在风险，过去8年间英国报道了4例阿伐他汀肝毒性相关死亡病例。另外，也有报道罗苏伐他汀、氟伐他汀和阿伐他汀可诱导自身免疫性肝炎等疾病，这是一种极少见的不良反应，停药后可以逆转。目前发现的有关他汀的肝毒性可能是微不足道的或仅是冰山的一角，或两者都不是[3，15-16]。 总之，日益增多的慢性肝病患者，尤其是那些合并代谢综合征的NAFLD和慢性丙型肝炎患者都有应用他汀预防心血管疾病的指征，临床医师必需权衡利弊，综合考虑肝病状态下他汀与肝脏代谢之间的相互作用及可能获益。一方面，许多肝病患者，尤其是那些进展性非酒精性脂肪性肝炎或慢性HCV感染患者，罹患心血管疾病的危险性明显增加，其将不可否认地从长期应用他汀治疗中受益。另一方面，不能确定他汀与潜在异常细胞信号通路间的相互作用，无法准确预测他汀对肝纤维化进展的影响以及难以评估肝酶增高是他汀诱导的真性肝毒性或仅是一种“适应性”过程，这些问题正在使他汀应用出现前所未有的混乱局面。尽管最终可能被证实：他汀的某些作用对NAFLD、慢性丙型肝炎甚至肝癌特别有益；而其他作用可能对肝脏有害。当前亟待以肝组织学作为评估终点的研究，以阐明他汀诱导肝酶持续增高的自然史，筛选更有效的安全性评估指标，最终确定他汀治疗慢性肝病的适应证及禁忌证，在缺乏肯定的临床资料之前要做出有效的决断仍很困难。 参 考 文 献 [1]Alqahtani SA, Sanchez W. 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