【关键词】乳腺肿瘤； 肝炎病毒，乙型； 恩替卡韦； 化学疗法 Preventive effect of entecavir on hepatitis B flare up in HBsAg(+) breast cancer patients receiving chemotherapy DING Pei-pei, HE Gang. 【Key words】Breast neoplasms; Hepatitis B virus; Entecavir; Chemotherapy 【First author’s address】Department of Infectious Diseases, Jiangmen Central Hospital, Jiangmen Guangdong 529030, China Email: dingpeipei110@yahoo.com.cn HBsAg阳性肿瘤患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗期间或之后有21%～53%发生不同程度的乙型肝炎再活动，病死率达4%～41%[1]。在HBsAg阳性的各种类型肿瘤患者中，乳腺癌患者化学治疗后肝脏损害发生率极高，仅次于淋巴瘤[2]。使用拉米夫定预防肿瘤治疗后的肝损害效果良好[3-5]。本研究将恩替卡韦应用于接受化学治疗的乳腺癌并HBV感染患者，观察其疗效。 一、资料与方法 1．病例来源：采用前瞻性与回顾性相结合的方法。实验组收集2007年1月-2009年6月我院肿瘤科HBsAg阳性乳腺癌患者19例。对照组为历史病例，收集1998-2002年我院肿瘤科未进行抗病毒治疗的HBsAg阳性乳腺癌患者20例。两组患者均为女性。按照《慢性乙型肝炎防治指南》[6]诊断标准，患者均为HBV携带者或者慢性乙型肝炎患者，排除甲、丙、丁、戊型肝炎及脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病等肝脏疾患。乳腺癌诊断均经病理证实。 2．治疗方法：对照组使用常规用保肝降酶药物如复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽及水飞蓟素等。治疗组在对照组用药的基础上加用恩替卡韦0.5mg/d，从化学治疗前1周开始至化学治疗结束后12周。化学治疗时间为4～6个疗程，化学治疗方案为5-氟尿嘧啶+阿霉素+环磷酰胺。 3．观察指标：实验组患者每次化学治疗前后都做肝功能检查，每次化学治疗前及最后一次化学治疗后做HBV DNA定量检测。对照组患者每次化学治疗前后都做肝功能检查，第一次化学治疗前及最后一次化学治疗后做HBV DNA定量检测。 4．统计学处理：采用SPSS10.0统计软件进行统计分析，采用t检验及Fisher检验，P<0.05为差异有统计学意义。 二、结果 1．治疗前后肝功能及HBV DNA水平变化：两组患者在治疗前肝功能及HBV DNA水平差异无统计学意义。对照组治疗后出现ALT、总胆红素（TBil）升高，HBV DNA复制增加，与治疗前相比差异有统计学意义（t值分别为4.32、3.75和4.42，P值均<0.05）。而实验组治疗后转氨酶、TBil无明显增加，HBV DNA明显下降（t＝6.58，P<0.05）。两组治疗后ALT、AST、TBil、HBV DNA水平差异均有统计学意义（t值分别为9.38、10.64、8.47和10.25，P值均<0.05），见表1。 表1 两组患者治疗前后肝功能及HBV DNA 水平比较（x-±s） 组别 ALT(U/L) AST(U/L) 总胆红素 HBV DNA (μmol/L) (log10拷贝/ml) 实验组 治疗前 47.6±25.1 38.7±22.7 18.3± 5.6 5.51±1.25 治疗后 40.6±20.1a 36.2±20.3a 25.8±10.3a 3.22±1.14ab 对照组 治疗前 45.5±24.2 40.1±22.8 17.5± 4.3 5.23±1.23 治疗后 106.2±60.4b 77.5±43.5 50.3±23.9b 6.91±1.56b 注：与对照组治疗后比较，a P<0.05；与治疗前比较，b P<0.05 2．化学治疗时不良事件比较：实验组化学治疗时不良事件发生率为5.3%（1/19），对照组为35.0%（7/20），差异有统计学意义（P<0.05）。实验组1例患者化学治疗药物减量后完成化学治疗，无死亡病例；对照组7例患者中，化学治疗药物减量后完成化学治疗3例，化学治疗中断或延迟3例，1例因重型肝炎死亡。 三、讨论 我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%[6]。乳腺癌是女性最易患的肿瘤，我国有相当部分乳腺癌患者HBsAg阳性。但是不论是传统的细胞毒性药物还是抗B或T淋巴细胞单克隆抗体等生物应答调节剂，均有不同程度的免疫抑制功能，可以激活HBV复制。而化学治疗结束后的免疫重建过程又造成对肝细胞的损伤。Yeo等[7]报道HBsAg阳性的肿瘤患者接受化学治疗期间，21%～53%发生HBV激活，而乳腺癌又位于化学治疗后易致HBV激活的肿瘤前列（考虑可能与其化学治疗方案有关）。因此，如何防治HBsAg阳性乳腺癌患者化学治疗后引起HBV激活所致肝功能损害是临床上必须面对的问题。 2008年亚太肝病会议制定的亚太慢性乙型肝炎处理共识明确指出肿瘤化学治疗前12周到化学治疗后12周应使用核苷类抗病毒药物防止HBV激活。目前国内外文献多见用拉米夫定防治化学治疗或用免疫抑制剂后HBV激活，取得肯定效果[4，8]。但拉米夫定较易发生耐药，耐药后可能出现肝炎复发，影响化学治疗进行。恩替卡韦耐药发生率低，5年耐药率仅为1.2%[9]。本研究发现对照组使用化学治疗药物后导致患者出现HBV DNA升高，且肝功能损害加重，部分因肝功能损害而导致化学治疗中断或化学治疗药物减量，此部分与实验组对比差异有统计学意义。实验组使用恩替卡韦后肝炎情况稳定，仅有1例需化学治疗减量，全部完成化学治疗，ALT、AST和TBil治疗前后差异无统计学意义，HBV DNA较治疗前明显下降，未出现耐药，取得满意的效果。由此可见，化学治疗可以激活HBV复制，导致肝脏损害，而恩替卡韦对病毒复制有强效抑制作用，可以预防并治疗化学治疗时肝炎的发作。 总之，HBsAg阳性乳腺癌患者化学治疗后可引起HBV激活，肝炎发作。恩替卡韦对化学治疗后HBsAg阳性乳腺癌患者化学治疗后乙型肝炎的发作有良好的预防作用有利于化学治疗顺利完成，且有耐药发生率低，无明显不良反应的优点。故在HBsAg阳性乳腺癌患者化学治疗过程中联合恩替卡韦治疗是一种较好的方案。 参 考 文 献 [1]Rossi G, Pelizzari A, Motta M, et a1. Primary prophylaxis with lamivudine of hepatitis B virus reactivation in chronic HbsAg carriers with lymphoid malignancies treated with chemotherapy. Br J Haematol, 2001, 115: 58-62. [2]Yeo W, Zee B, Zhong S, et al. Comprehensive analysis of risk factors associating with Hepatitis B virus (HBV) reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy. Br J Cancer, 2004, 90: 1306-1311. [3]Jang JW, Choi JY, Bae SH, et al. A randomized controlled study of preemptive lamivudine in patients receiving transarterial chemo-lipiodolization. Hepatology, 2006, 43: 233-240. [4]Yeo W, Hui EP, Chan AT, et al. Prevention of hepatitis B virus reactivation in patients with nasopharyngeal carcinoma with lamivudine. Am J Clin Oncol, 2005, 28: 379-384. [5]Yeo W, Ho WM, Hui P, et al. Use of lamivudine to prevent hepatitis B virus reactivation during chemotherapy in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat, 2004, 88: 209-215. [6]Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2005, 13: 881-891. (in Chinese) 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891. [7]Yeo W, Chan PK, Zhong S, et al. Frequency of hepatitis B virus reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy: a prospective study of 626 patients with identification of risk factors. J Med Virol, 2000, 62: 299-307. [8]Ma LN, Sun GZ, Dong JL, et al. A clinical analysis of HBV reactivation in patients with malignant tumors. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2007, 15: 809-811. (in Chinese) 马丽娜,孙桂珍,董金玲,等.肿瘤患者化疗后乙型肝炎病毒再激活病例临床分析.中华肝脏病杂志,2007,15:809-811. [9]European Association For The Study Of The Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009, 50: 227-242. （收稿日期：2009-08-24） （本文编辑：黄晨） 中华医学会肝脏病杂志版权 |