【关键词】 肝炎病毒，乙型； 肝炎病毒，丙型； 人类免疫缺陷病毒； 治疗，抗病毒 Treatment of hepatitis B co-infected with HCV or HIV XIE Qing, XIANG Xiao-gang. 【Key words】Hepatitis B virus; Hepatitis C virus; Human immunodeficiency virus; Treatment, anti-viral 【First author’s address】Department of Infectous Diseases, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025, China Email: xieqingrj@ yahoo.com.cn 乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染是目前全球慢性肝病的主要原因， HBV合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染也较常见，全球4000万HIV感染者中10%并发慢性乙型肝炎（CHB）[1]。自从高效抗逆转录病毒治疗的推广，艾滋病相关原因的死亡已经减少，但由肝脏疾病造成的死亡却不断上升，逐渐成为HIV感染者发病和死亡的一个主要原因[2]。 一、HBV合并HCV感染的治疗 HBV、HCV合并感染患者的治疗的数据非常有限，目前尚没有既定的治疗指南，在初始治疗前通过血清学和病毒学检测来确定“优势”病毒很重要。针对CHB或慢性丙型肝炎（CHC）单一感染的治疗指南可以应用于合并感染的患者[3-4]。血清HCV RNA阳性的CHC患者，基因2、3型适合24周，基因1型适合48周抗病毒治疗。目前，对于CHC标准治疗方案是普通干扰素（IFN）或聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）联合利巴韦林（RBV）；目前中国批准用于CHB治疗的药物有IFN、PEG-IFN、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定。 1．单一干扰素治疗HBV、HCV合并感染：采用单一IFN治疗和IFN联合RBV治疗CHC患者，达到持续病毒学应答（SVR）率分别约为10%和43%[4]。对于HBeAg阳性CHB患者，采用IFN治疗达到SVR者为35%[5]。至今，IFN仍是HBV、HCV合并感染患者治疗中研究最多的药物。20世纪90年代早期，采用IFN治疗HBV、HCV合并感染的患者能够达到HBeAg消失和HCV RNA清除[6]。1997年，Liaw等[7]分析了HBeAg阳性伴或不伴HCV标志物阳性的CHB患者采用IFN治疗的应答效率。患者接受4～6MU IFN 12周，每周3次，或9MU IFN 14周，每周3次，15例血清HCV标志物阳性的患者中，仅1例出现血清HBV DNA和HBeAg清除，在治疗及随访过程中，HCV RNA均没有清除。而同期164例血清HCV标志物阴性的CHB患者中，有46例（28%）血清HBV DNA和HBeAg清除（P＝0.058）。Utili等[8]治疗16例HBV、HCV合并感染的患者，采用5MU IFN治疗12个月，每周3次。13例HBeAg阳性患者中，6例出现SVR，SVR率为46.2%，HBeAg消失率为15.4%（2/13），3例HBeAg阴性患者中有2例出现SVR，但是血清HBV DNA水平并没有明显的改变。 Villa等[9]对14例接受6MU IFNα6个月、每周3次，16例接受9MU IFNα 6个月、每周3次。采用9MU组中有5例持续清除HCV RNA和HBV DNA，采用6MU IFNα治疗HCV RNA和HBV DNA则无清除。9MU组表现为明显的组织学活性指数改善，无一进展为肝硬化，而6MU组中有4例发生肝硬化。Zignego等[10]报道14例CHC伴隐匿性HBV合并感染的患者（抗HCV阳性，HBsAg阴性，PCR检测HBV DNA阳性）采用3MU IFNα 2．IFN联合RBV治疗HBV、HCV合并感染：Liu等[11]治疗21例HCV RNA阳性合并HBV感染者，初始采用IFNα Hung等[12]治疗33例HBV、HCV合并感染患者，采用IFNα-2b（3MU或5MU、每周3次）联合RBV 800～1200mg/d 治疗24周，72例单一HCV感染者作为对照组。治疗48周结束时，生物化学应答和血清HCV清除率合并感染组分别为56%和72%，单一HCV感染组分别为69%和71%，两组差异无统计学意义。3MU组（n＝13）和5MU组（n＝23），持续HCV清除率分别为85%和61%，差异无统计学意义。随访48周结束时，18例治疗前HBV DNA阳性患者中有2例血清HBV DNA转阴，8例治疗前HBV DNA阴性患者重新检测到HBV DNA。 3．IFN联合拉米夫定治疗HBV、HCV合并感染:Marrone等[13]报道用IFN联合拉米夫定治疗80例HBV、HCV合并感染患者（HBeAg阳性，HBV DNA阳性及HCV RNA阳性），采用5 MU IFN联合拉米夫定（100mg/d）治疗12个月，以后用拉米夫定单独治疗6个月，治疗结束时抗HCV的SVR为50%，3例HBeAg转阴，其中2例产生抗-HBe，3例HBV DNA转阴，其中2例在停药后随访结束时，又可检测到HBV DNA。IFN联合拉米夫定治疗，对于HBV、HCV均处在活动期的合并感染患者可能是一种选择，但最佳的治疗方案还有待商榷。 4．PEG-IFN联合RBV治疗HBV、HCV合并感染: PEG-IFN联合RBV是治疗CHC的标准治疗方案,与单用IFN比较，PEG-IFN治疗CHC，SVR率约能提高10%～15%[14]。 HBV、HCV合并感染用PEG-IFN联合RBV治疗是有效的[15-16]。Potthoff等[16]采用PEG-IFNα Rautou等[15]报道了1例柬埔寨男性HBV、HCV（基因1型）合并感染患者，采用PEG-IFNα-2b联合RBV治疗，在治疗17周时HCV RNA检测不到，治疗48周结束时HCV RNA阴性，HBV DNA降低但HBeAg仍然阳性，停药后12周检测发现HBV DNA降低伴随HBeAg血清转换，随访2年后仍保持HCV和HBV的病毒学应答和HBeAg的血清转换。Potthoff等[16]报道1例49岁阿拉伯女性HBV（HBsAg阳性，HBV DNA和HBeAg均阴性）、HCV（基因2型）合并感染患者，采用PEG-IFNα-2b联合RBV治疗48周，治疗12周时HCV RNA应答较好，并且HBsAg定量呈下降趋势，治疗37周时HCV RNA阴性，48周时HBsAg仍然阳性，但水平极低，仅为0.06IU/ml，继续治疗4周后，HBsAg血清转换，治疗结束后随访43周时，HCV RNA阴性，并且抗-HBs水平为260IU/ml，提示PEG-IFN联合RBV治疗HBV、HCV合并感染患者不仅能够持续清除HCV并且能达到HBsAg血清转换，同时提示在治疗中监测HBsAg水平对个体化最优治疗方案的制定具有指导作用。 5. HBV、HCV合并感染治疗方案推荐：决定HBV、HCV合并感染患者治疗方案的最重要因素是两种病毒的活动性。因此，初始治疗前，需要进行详细的生物化学和病毒学检测，以明确何种病毒占优势。对于HBeAg阴性、低载量HBV的合并感染患者（<104IU/ml，大约相当于0.5×105拷贝/ml），HCV为占优势的病毒，推荐使用PEG-IFN联合RBV治疗。但是，在治疗中或治疗结束后两种病毒间的相互作用的现象常会发生，这将导致肝脏疾病的恶化。对于两种病毒都处在活动期的HBV、HCV合并感染患者（如：HCV RNA阳性、HBeAg阳性或HBV DNA>104IU/ml），有限的数据表明IFN或PEG-IFN联合RBV治疗是不够的，加用一种或多种核苷类似物来抑制HBV复制或许可行，但尚需进一步的研究来证实。 二、HBV合并HIV感染的治疗 1．CHB合并HIV感染治疗时机的选择:对此类患者决定治疗前需仔细考虑一些预后因素，包括肝脏疾病的进展、当前肝病的严重程度、对抗HBV药物可能的反应和不良反应发生的风险，以及针对HIV的抗逆转录病毒治疗需求等。合并HIV感染的CHB更易进展为肝硬化，且抗HBV治疗的应答情况会因免疫功能缺陷的进展而降低[17]，因此，HBV复制活跃且ALT升高的HBV、HIV合并感染者都应考虑抗HBV治疗。其治疗目标是：在HBeAg阳性患者中实现血清学转换，ALT复常，肝脏组织学改善，血清HBV DNA持续抑制，在晚期肝硬化患者中，减少肝脏失代偿事件发生，降低肝细胞癌发生的风险[5]。因CHB合并HIV感染的人群病程进展更快，治疗方面相对于单一感染者要更全面地考虑[18]。应基于以下3项指标：血清HBV DNA、ALT和肝纤维化分期。当血清HBV DNA水平超过2000IU/ml伴或不伴ALT升高时，应预期到严重的肝损伤，因此应该推荐抗HBV治疗。同时在一些血清HBV DNA低载量和(或)正常ALT水平的患者中也存在显著肝纤维化或肝硬化，这些患者也能从抗病毒治疗中获益。 2．CHB合并HIV感染患者抗病毒药物的选择：目前中国已有6种药物批准用于慢性乙型肝炎治疗，包括普通IFNα、PEG-IFN、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定。恩曲他滨和替诺福韦对HIV和HBV均有较强的抑制作用，其抗HBV的临床治疗研究正在进行中，已被批准用于抗HIV的治疗。（1）普通IFN和PEG-IFN: 普通IFN治疗HBV合并HIV感染目前仅有小样本、非盲性临床试验研究，提示应答率很低，其原因可能是免疫缺陷[18]。也有研究表明用普通IFN治疗的患者应答率较低且药物毒性增加[19]。因此，普通IFN的治疗仅适合那些不需要抗HIV治疗并对普通IFN预期疗效较好的代偿期患者，这些患者应为HBeAg阳性、ALT升高和血清HBV DNA低载量。普通IFN的疗程一般为12个月。当经过12个月的治疗后，合并感染患者对普通IFN或PEG-IFN的应答指标如果没有改善（如HBeAg血清转换、ALT复常或血清HBV DNA载量降低），治疗方案就应转向考虑使用核苷类似物。PEG-IFN联合口服核苷类似物（拉米夫定和阿德福韦）的治疗已经在HBV单一感染患者中进行了评估，但许多研究都显示与单一PEG-IFN治疗相比并未发现联合治疗具有明显的优势，但可降低和延缓拉米夫定的耐药发生。（2）拉米夫定:拉米夫定兼有抗HIV和抗HBV活性，其抑制HBV的剂量为100mg/d，而抑制HIV的剂量为300mg/d。拉米夫定可以明显降低血清HBV DNA水平，ALT复常、组织学改善、增强HBeAg血清转换。但拉米夫定长期使用后病毒耐药发生率很高，并由此造成病毒学反弹和ALT升高。治疗HBV、HIV合并感染患者，拉米夫定的推荐剂量为300mg/d，同时必需加用至少2种其他抗HIV药物，以防止HIV耐药变异快速出现[20]。（3）阿德福韦：阿德福韦在用量达120mg时具有抗HIV作用，但这个剂量会增加肾毒性的风险[21]。用量在10mg/d时，阿德福韦能够抑制HBV复制，并且耐药发生率较低，在单一HBV感染患者治疗中，治疗3年耐药率为3.1%，5年耐药率为28％。有研究报道35例HBV、HIV合并感染患者在抗逆转录病毒治疗中加入阿德福韦后的疗效，经过144周阿德福韦的治疗后，45%的受试者HBV DNA下降，而单一HBV感染组为56%，且合并感染组并未发现阿德福韦相关变异。（4）恩替卡韦：恩替卡韦具有更高效的抗HBV活性。对HBV野生株的推荐剂量为0.5mg/d，而耐药株为1mg/d。恩替卡韦在HBV、HIV合并感染者中使用能筛选诱导HIV的M184V变异，这个变异能够加强HIV对拉米夫定和恩曲他滨的耐药[22]。因此，在HIV复制尚未控制的合并感染患者中不推荐单用恩替卡韦治疗。（5）替比夫定：替比夫定对HIV无作用，具有较高的抗HBV活性，其耐药发生率属于中等程度。HBeAg阳性CHB患者经600mg/d治疗12个月后，超过60%的患者HBV DNA检测不出，而拉米夫定对照组为40%[23]。1年的耐药发生率在HBeAg阳性患者中为21%，在HBeAg阴性患者中为8.1%。替比夫定与拉米夫定和恩曲他滨存在交叉耐药现象。对于HIV复制仍活跃的合并感染患者，可以考虑使用替比夫定，因其对HIV无作用。（6）恩曲他滨：恩曲他滨对HBV和HIV均有抑制作用。其半衰期较拉米夫定更长，200mg/d能够对HBV发挥强效快速的抑制作用[24]。目前尚无在HBV、HIV合并感染患者中单用此药的数据。但此药与替诺福韦的复合剂（Truvada┰贖BV、HIV合并感染患者中的治疗结果提示这种联合用药对HBV和HIV都有潜在的抑制作用[17]。恩曲他滨与拉米夫定一样不能单独用于合并感染者，以降低HIV中M184V变异的发生率。因恩曲他滨和拉米夫定存在交叉耐药现象，恩曲他滨只有在拉米夫定治疗失败后才考虑使用。（7）替诺福韦：替诺夫韦已批准用于HIV感染的治疗，对HBV也有较强的抑制[25]。在HBeAg阴性CHB患者的研究中显示，替诺福韦抑制HBV复制的能力强于阿德福韦（两者经48周治疗后，HBV DNA检测不出的比率分别为91%和56%）。也有报道发现在拉米夫定耐药的HBV、HIV合并感染患者中使用替诺福韦后有耐药的发生。替诺福韦可以造成低磷血症和肾功能损害，因此，在合并感染患者用药的过程中应每3个月监测肾功能和血磷水平[26]。 3．CHB合并HIV感染治疗方案的推荐：当HBV感染需要治疗而HIV感染不需要时，一般根据CD4计数（>350 个/mm3）选择治疗方案，应考虑选用对HIV无作用的药物，如PEG-IFN、阿德福韦或替比夫定。恩替卡韦因对HIV存在残余活性且具有潜在筛选M184V耐药变异风险而不推荐使用。合并感染者若表现为CD4计数较高、HBeAg阳性、ALT升高、HBV DNA低载量和轻度肝纤维化特别是HBV基因A型者，则推荐12个月疗程的PEG-IFN治疗，超过1/3在停药后表现为持续HBV DNA抑制。PEG-IFN治疗的局限性在于低耐受性和HIV感染条件下的低效性。尽管该药在代偿期肝硬化患者中可以谨慎考虑后使用，但在失代偿性肝硬化患者中是禁忌。 对于其他不需抗HIV治疗的合并感染患者，长期核苷类似物治疗是惟一可行的选择。阿德福韦或替比夫定都是可行的选择，但考虑到耐药选择的发生，对于治疗24周后HBV DNA仍能检测到时应考虑“早期加药”的策略。在血清HBV DNA水平较高的患者中，初始治疗时就可考虑阿德福韦和替比夫定联合治疗，但目前仍缺少相应的临床证据。 对两种病毒都有抑制作用的药物，如拉米夫定、恩曲他滨或替诺福韦，因筛选HIV耐药变异发生的风险较高，绝对不能单独用于合并感染患者的治疗。一个可行的方法是在多联疗法中联合替诺福韦后加用拉米夫定或恩曲他滨。当HIV和HBV感染都具有治疗指征时，则根据是否曾暴露于拉米夫定来选择治疗方案。对于初治患者，为了不影响后期的治疗方案，联合替诺福韦和恩曲他滨或拉米夫定是目前最好的选择。对于曾暴露于拉米夫定且HBV复制仍未控制的合并感染者，惟一可行的方法改用替诺福韦或恩替卡韦的补救性干预策略。 三、展望 HIV感染对CHB的自然史和治疗均有不同程度的影响，不能仅用HBV单一感染中得到的结论来管理HBV合并HIV感染的患者。HIV可加速肝脏疾病进展，临床研究还需要探索合并感染患者最佳的治疗时机和最优的治疗方案以控制疾病的进展。同时在抗病毒治疗过程中还要研究如何避免免疫重建炎症综合征的发生以及如何最小化两种病毒在治疗中耐药选择的发生。 参 考 文 献 [1]Alter MJ. 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