非生物型人工肝治疗应对血浆和白蛋白来源困难的策略

【关键词】肝，人工； 血清白蛋白； 血浆

Coping with shortage of plasma and albumin: a strategy for artificial liver   HUANG Jian-rong, YUAN Wen-xia.

【Key words】Liver, artificial;  Serum albumin;  Plasma

【First author’s address】First Affiliated Hospital, College of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310003, China

Email: hzhuangchina@ sina.com.cn

近年来人工肝技术尤其是非生物型人工肝治疗在临床上逐渐普及，明显降低了肝衰竭患者的病死率[1-2]。但由于我国血浆、白蛋白供给日益紧张，在一定程度上限制了临床上人工肝治疗的开展。现针对非生物型人工肝治疗中如何应对血浆、白蛋白等来源困难的策略进行探讨。应对目前血浆、白蛋白等来源困难可以从两大方面努力，其一是大力宣传、推广义务献血及加快人造血制品的研究，以增加临床上血浆和白蛋白供应量，其二是改进临床上人工肝治疗方法、治疗技术，以节约血浆和白蛋白应用量，现主要讲述第二方面内容。

一、肝衰竭发病机制研究

人工肝治疗主要针对肝衰竭患者，而目前临床上应用的非生物型人工肝主要着眼于去除患者体内的有害物质，并补充一些体内缺乏但必需的有益物质，以促进肝细胞再生，如果能对肝衰竭的发病机制做更深入的研究、进一步阐明有害物质成分、必需物质种类，必能使临床开展针对性更强的人工肝治疗，避免盲目使用血浆置换来达到治疗目的，可明显减少血浆、白蛋白补充的用量。

二、选择最佳适应证、治疗时机与方式

1．选择最佳适应证及治疗时机：《肝衰竭诊疗指南》[3]对人工肝治疗适应证作了规定。对终末期肝病患者，如不计划进行肝移植治疗，人工肝治疗仅能获得短暂的病情缓解，而且相关并发症多见。杨永峰等[4]对国内人工肝支持系统治疗重型肝炎疗效进行荟萃分析后认为，与常规内科治疗相比，人工肝支持系统可显著改善早期及中期重型肝炎的远期预后，而对晚期重型肝炎的远期预后则无明显改善。对本院进行的1000多例人工肝治疗资料总结发现，重型肝炎如能早、中期治疗，其治愈率明显提高，分别为87.5%、61.8%，而晚期治疗治愈或好转率仅为17.0%。故晚期重型肝炎患者，如不准备进行肝移植治疗，则人工肝治疗需慎重。因此，在临床非生物型人工肝的治疗上，选择最佳适应证及早期治疗有助于合理利用紧缺的血浆、白蛋白等资源，并取得良好的治疗效果。

2．个体化治疗：各种人工肝的原理不同，因此，应根据患者的具体情况选择不同方法单独或联合使用：伴有脑水肿或肾衰竭时，可选用血浆置换联合连续性血液净化、血液滤过或血浆滤过透析；伴有高胆红素血症时，可选用血浆胆红素吸附或血浆置换；伴有水、电解质紊乱时，可选用血液透析或白蛋白透析。目前人工肝治疗主要根据各种方法清除毒素的特点及肝性脑病的程度来选择治疗方式。不同治疗方法对肝性脑病患者神志改善率如下：血液滤过为78%，血液灌流为50%，血液透析为40%，血浆置换为37.8%[5]。由此可见，不同的人工肝治疗方法具有不同的适应证，不使用血浆或者白蛋白的方法也可取得良好的疗效，合理选择治疗也有利于缓解目前临床血浆、白蛋白来源困难的局面。

3．新型人工肝技术应用：近年来一些新的人工肝治疗技术开始在临床上使用，在取得较好疗效的同时并能节约血浆、白蛋白的用量。（1）选择性血浆置换：选择性血浆置换使用选择性血浆分离器EC-4A，置换液可部分用白蛋白溶液替代血浆。与单纯的血浆置换治疗相比，该治疗方法直接清除蛋白结合毒素及水溶性毒素，对胆红素、内毒素、血氨等物质的清除率可达50%，并可减少患者出血概率。童娅玲等[2]发现，选择性血浆置换可降低出血风险，并节省大量血浆。（2）血浆胆红素吸附：该方法能明显降低血清胆红素水平，随着吸附柱材料从活性炭到阴离子树脂的改进，其不良反应减少，而疗效也有明显改善，随着国产胆红素吸附柱的上市，治疗价格也将明显下降。（3）血浆滤过透析：该项新技术是在选择性血浆置换的基础上发展起来的，具有以下特点：①选择性交换：仅去除肝衰竭相关的蛋白结合毒素，保留了肝衰竭所匮乏的凝血因子。②高度血液相容性：采用的EVAL膜生物相容性极高，凝血因子和血小板的膜接触反应轻微，减少了肝素用量，降低了肝衰竭低凝血症的出血风险。③节省血浆补给量：蛋白筛选系数为0.75，可节省约20%的新鲜冰冻血浆，降低了医疗成本[6]。（4）分子吸附再循环系统（molecular adsorbent recycling system，MARS）：MARS基于双面嵌入白蛋白的特殊膜对血液进行透析，膜上的白蛋白游离位点通过与血浆白蛋白竞争结合亲脂性毒素，将白蛋白结合毒素吸附、摄取到膜的另一侧，然后依浓度梯度与白蛋白透析液中的白蛋白重新配位结合，同时将毒素转运，白蛋白透析液净化后可循环利用[6-7]。（5）普罗米修斯系统（prometheus system）：该系统使用的Albu-Flow滤器能透过白蛋白，血细胞和大分子蛋白不能透过，两个吸附装置吸附白蛋白结合毒素， 游离的白蛋白能重新进入血液循环。其机制和疗效与MARS类似，主要区别在于MARS应用的是外源性白蛋白，而普罗米修斯系统可以节省大量白蛋白[7]。

4．联合治疗：由于各种非生物型人工肝治疗方法都有各自的特点及缺点，因此，多种人工肝方法联合治疗成了目前非生物型人工肝治疗的研究热点和方向。而联合治疗在提高了人工肝治疗疗效的同时，还可以减少血浆、白蛋白的用量。国外一项研究表明，血浆置换联合连续性静脉-静脉血液透析滤过治疗肝衰竭可以减少肝坏死，并使用较少的血浆置换量[8]。

三、规范化、标准化治疗

随着临床治疗的不断开展，非生物型人工肝技术日趋成熟，研究和优化人工肝治疗方案，制定人工肝治疗的标准化流程，规范临床人工肝治疗是当前的趋势。对合理的血浆用法和用量的研究、人工肝治疗的时间及间隔研究等均有利于非生物型人工肝的合理、有效、经济应用。非生物型人工肝治疗的规范化、标准化有利于提高疗效、减少不良反应、节约临床资源，是解决临床血浆、白蛋白来源困难的可行方案。

四、技术创新

1．材料创新：（1）生物膜研究：生物膜是人工肝治疗系统最重要的材料之一，膜的性质和性能决定了人工肝的治疗方法。如根据膜口径的不同，血液透析可分为标准透析和高通量透析，决定了透析能清除的物质不同、疗效不同、适应证不同。我院应用的小孔径血浆置换器EC-4A与传统的血浆分离器PS-06比较，孔径小（0.03m），能保留一部分大分子物质，因此可提高疗效，减少血浆用量，有助于构建更高疗效、更具经济效益的人工肝治疗系统[9]。（2）血浆、白蛋白替代品研究：血浆置换治疗中置换液以新鲜冰冻血浆为主，可加部分代替物如低分子右旋糖酐、羟乙基淀粉等[10]。寻找血浆、白蛋白等人工肝基本材料的完美替代品，甚至完全人工合成，也是解决目前临床来源短缺的一个有效方法。

2．回收利用创新：腹-腹回输是目前临床开展较多的一个大量腹水的治疗方法，可缓解肝衰竭患者大量腹水及相关的临床症状，并通过回输经体外处理的腹水最大限度地减少治疗过程中患者有益物质的丢失。同样普罗米修斯系统可进行患者白蛋白的重复利用。国内一项研究使用中性盐析法沉淀分离白蛋白，再用碱性活性碳清除与白蛋白结合的胆红素，可回收血浆中83%的白蛋白，清除血浆中74%的胆红素；回收的白蛋白溶液中NaCl浓度比回收前提高1.5～2.0倍，HBV DNA载量降至PCR法测不出，回收的血浆白蛋白没有变性，有望回输给患者[11]。可见，通过研究患者血浆或血浆有益成分体外去毒后回输体内的有效方法来大大减少人工肝血浆、白蛋白用量、缓解临床血浆紧缺的现状是切实可行的。

3．生物人工肝治疗：生物型及混合型人工肝不仅具有解毒功能，而且还具备部分合成和代谢功能，是人工肝发展的方向，近来已有多项临床应用报道，均取得较好的疗效[12]。

综上所述，虽然目前临床血浆、白蛋白的来源是困难的，但是解决问题的方法也是多方面的，只要持续不懈的继续努力，人工肝的前景是光明的。

参  考  文  献

[1]Li LJ, Yang Q, Huang JR, et al. Effect of artificial liver support system on patients with severe viral hepatitis: a study of four hundred cases. World J Gastroenterol, 2004, 10: 2984-2988.

[2]Tong YL, Huang JR, Chen YM. Effect observation of selective plasma exchange in treating chronic sever hepatitis. Zhonghua Chuanranbing Zazhi, 2006, 24:124-126. (in Chinese)

童娅玲,黄建荣,陈月美.选择性血浆置换治疗慢性重型肝炎临床疗效观察.中华传染病杂志,2006,24:124-126.

[3]Liver Failure and Artificial Liver Group, Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association; Severe Liver Diseases and Artificial Liver Group, Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Diagnostic and treatment guidelines for liver failure. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2006, 14: 643-646. (in Chinese)

中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组、中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组. 肝衰竭诊疗指南.中华肝脏病杂志,2006,14:643-646.

[4]Yang YF, Wei LL, Zhang N, et a1. The efficacy of artificial liver support system treatment on hepatic failure in China: a meta-analysis. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2006, 14: 732-734. (in Chinese)

杨永峰,魏林玲,张宁,等.国内人工肝支持系统治疗重型肝炎疗效的Meta分析.中华肝脏病杂志,2006,14:732-734.

[5]Splendiani G, Tancredi M, Daniele M, et al. Treatment of acute liver failure with hemodetoxification techniques. Int J Artif Organs, 1990, 13: 370-374.

[6]Adham M. Extracorporeal liver support: waiting for the deciding vote. ASAIO J, 2003, 49: 621-632.

[7]Huang JR. Non-biologic artificial liver support system. Yaopin Pingjia, 2007, 4: 17-19. (in Chinese)

黄建荣.非生物型人工肝支持系统新技术.药品评价,2007,4:17-19.

[8]Biancofiore G, Bindi LM, Urbani L, et a1. Combined twice-daily plasma exchange and continuous veno-venous hemodiafiltration for bridging severe acute liver failure. Transplant Proc, 2003, 35: 3011-30l4.

[9]Li LJ. Progress in clinical application of artificial liver support systems. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2005, 13: 844-845. (in Chinese)

李兰娟.人工肝临床应用若干进展.中华肝脏病杂志,2005,13:844-845.

[10]Artificial Liver Group, Chinese Association of Infectious and Parasitic Diseases. Operating guide for artificial liver support system. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2002, 10: 329-333. (in Chinese)

中华传染病与寄生虫病学会人工肝学组.人工肝支持系统治疗的操作指南.中华肝脏病杂志,2002,10:329-333.

[11]Xu B, Jiang JJ, Lin Z, et al. Easy method for separation and recovery of albumin and clearance of bilirubin from plasma. Linchuang Gandanbing Zazhi, 2002, 18: 340-341. (in Chinese)

徐兵,江家骥,林灼,等.简便法分离回收血浆白蛋白并清除胆红素.临床肝胆病杂志,2002,18:340-341.

[12]Qian Y, Lanjuan L, Jianrong H, et al. Study of severe hepatitis treated with a hybrid artificial liver support system. Int J Artif Organs, 2003, 26: 507-513.

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