【关键词】肝炎，丙型，慢性； 治疗; 临床方案 The study of optimal treatment in patients with refractory chronic hepatitis C CHEN Xin-yue, ZHANG Yong-hong. 【Key words】Hepatitis C, chronic; Therapy; Clinical protocols 【First author’s address】Beijing You’an Hospital, Capital Medical University, Beijing 100069, China Email: chenxy63050639@ yahoo.com 丙型肝炎慢性化几率为50%～80%[1]。感染HCV后10～20 年，至少20%患者发展为肝硬化，其中约15%肝硬化患者可发展为失代偿期肝硬化，失代偿期肝硬化10年的生存率仅为25%。HCV相关的肝细胞癌的发生率在感染30年后为1%～3%[2]，因此，丙型肝炎已成为严重的社会和公共卫生问题。 近20年，来慢性丙型肝炎的抗病毒治疗取得了实质性的进展。1992年美国食品药品监督管理局批准干扰素（IFN）用于治疗慢性丙型肝炎（IFN 3MU，每周3次，治疗24周），病毒学持续应答率（SVR）只有8%～12%，当疗程延长至48周后疗效提高近2倍。1995欧洲批准IFN联合利巴韦林（RBV）治疗丙型肝炎，48周SVR可达到41%。进而聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）联合RBV可以将SVR率升高至61%。尽管慢性丙型肝炎的抗病毒治疗取得了显著的进展，但是，尚有一些患者因各种因素所致不能耐受IFN联合RBV的标准治疗或疗效不佳，我们称之为难治性慢性丙型肝炎。基因1型HCV感染与非基因1型相比，疗效相差较大，基因1型HCV感染患者仅能得到约17%的SVR率[3]，而非基因1型患者的SVR可达70%～80%[4]。接受标准治疗,治疗前高病毒载量者（HCV RNA≥2×106拷贝/ml）的SVR为26.6%，低病毒载量者为59.5%[5]，因此，基因1型和高病毒载量（HCV RNA≥2×106拷贝/ml）已经被视为疗效不佳的预测因素（高危因素）。另有些患者在接受IFN联合RBV标准治疗中从未获得早期病毒学应答（EVR）及SVR；或在治疗结束时定性检测HCV RNA为阴性（或定量检测小于最低检测低限），但停药后HCV RNA又变为阳性（治疗后复发者），均属于难治性慢性丙型肝炎的范畴。 我国丙型肝炎患者中基因1型HCV感染者约占80%，初治后复发率为28.6%～52.9%，难治性慢性丙型肝炎所占的比例将逐渐上升，成为肝硬化及肝癌等终末期肝病死亡的主要高危人群。因此研究针对难治性慢性丙型肝炎的治疗非常必要。实现提高疗效的策略一方面是寻找新的更有效的抗病毒新药和新型治疗手段，而目前有希望的新药——小分子化合物尚处于科研阶段，而且也是以现有的IFN加RBV治疗方案为基础的，因此更现实和可行的方法是对现有抗病毒药物进行充分利用、合理组合优化，并对影响疗效的重要因素如病毒因素、宿主免疫因素等问题进行控制或研究开发。 我们根据国家“十一五”重大专项《丙型病毒性肝炎的临床转归及难治性丙型病毒性肝炎机制和治疗方案优化的研究》的总体计划，子课题《难治性丙型病毒性肝炎治疗方案优化研究》的研究目标定义为：通过前瞻性、开放性、多中心临床研究，建立难治性慢性丙型肝炎的优化治疗方案，通过优化治疗提高难治性丙型肝炎的SVR率，降低肝硬化的发病率，减少丙型肝炎终末期肝病的病死率。为此，按照治疗经历和应答的不同，我们把难治性慢性丙型肝炎大概分为三类人群：（1）具有与疗效不佳相关高危因素的初治患者；（2）初治时无应答者；（3）初治后复发患者。分析近20年的慢性丙型肝炎抗病毒治疗经验：IFN联合RBV比单独用IFN疗效好、Peg-IFN比普通IFN疗效好、大剂量/长疗程比小剂量/短疗程疗效好[6]。结合专家组讨论意见，针对不同人群制定了3种优化方案和一种个体化治疗方案，具体如下：标准治疗：Peg-IFNα 入选患者基本特征符合2004年中国慢性丙型肝炎防治指南制定的诊断标准，又具有上述的3类难治性慢性丙型肝炎的特点，即具有与疗效不佳密切相关高危因素的初治患者、初治时无应答者和初治后复发患者。并且排除具有以下指征者：（1）有肝功能失代偿的病史，或目前具有肝功能失代偿临床体征或症状，如腹水、消化道出血、肝性脑病或者自发性细菌性腹膜炎。（2）确诊或疑似肝癌患者。（3）酗酒或吸毒者。（4）对IFN、RBV或其成分的过敏史。（5）同时伴有HBV或人类免疫缺陷病毒感染患者。（6）自身免疫性肝病、恶性肿瘤及IFN禁忌证（如严重心肺疾病、肾功能不全、无法控制的哮喘或糖尿病、不稳定的甲状腺或其他严重的内分泌疾病、无法控制的癫痫发作、严重的精神疾病、目前正在治疗的活动性肺结核、银屑病等）、妊娠。（7）专家组认为需要排除的其他事件。 符合标准的患者将按照演示流程随机分配到各治疗方案中。初治患者首先接受12周标准治疗方案，然后评估EVR，获得EVR者继续标准治疗至48周；未获得EVR者，随机分组接受优化方案1（疗程72周）和优化方案2（疗程96周）治疗。复治患者分为复发患者和无应答患者：复发患者在治疗前随机分为２组，给予标准治疗和优化方案1治疗。无应答患者在治疗前随机分为２组，给予优化方案2和优化方案3治疗（前12周强化治疗，然后改用标准治疗，总疗程96周），见图1。 拟通过比较几种治疗方案SVR率的差异，提出难治性慢性丙型肝炎的最佳优化治疗方案。并结合快速病毒学应答，EVR以及动态监测的血清学、生物化学、组织学、免疫学指标等建立难治性慢性丙型肝炎疗效预测因素。另外，对于IFN治疗耐受性差的慢性丙型肝炎患者，提出个体化治疗方案。 总之将通过对难治性慢性丙型肝炎优化治疗方案的研究，提出适合我国难治性慢性丙型肝炎优化治疗的方案，并推广运用，为长期疗效评估（降低肝硬化、肝癌的发病率,减少慢性丙型肝炎终末期肝病的病死率）打下良好基础。 参 考 文 献 [1]Chinese Society of Infectious Diseases and Parasitology and Chinese Society of Hepatology of Chinese Medical Association. The progamme of prevention and cure for viral hepatitis. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2000, 8: 324-329.(in Chinese) 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志,2000,8:324-329. [2]Hoofnagle JH. Course and outcome of hepatitis. Hepatology, 2002 ,36: 5 supp1 1: S21-29. [3]Krawitt EL, Ashikaga T, Gordon SR, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for treatment-refractory chronic hepatitis C. J Hepatol, 2005, 43: 243-249. [4]Manns MP, McHutchison JG, [5]Idrees M, Riazuddin S. A study of best positive predictors for sustained virologic response to interferon alpha plus ribavirin therapy in naive chronic hepatitis C patients. BMC Gastroenterol, 2009, 9: 5. [6]Reichard O, Norkrans G, Fryd閚 A, et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of interferon alpha-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C. The Swedish Study Group. Lancet, 1998, 351: 83-87.
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