【关键词】癌，肝细胞； 治疗学； 射频消融
Radiofrequency ablation therapy and its strategies in multidisciplinary treatment of hepatocellular carcinoma GAO Heng-jun, CHEN Min-shan.
【Key words】 Carcinoma, hepatocellular; Therapeutics; Radiofrequency ablation
【First author's address】 Department of Hepatobiliary Surgery, Sun Yat-sen University Cancer Centre, Guangzhou 510060, China
Corresponding author: CHEN Min-shan, Email: Chminsh@mail.sysu.edu.cn 肝癌的治疗模式已由过去的单一外科转变为以外科切除为主的多学科综合治疗模式。而在多种治疗方法中，以射频消融（radiofrequency ablation, RFA）为代表的局部消融治疗进展迅速，已发展成为继手术切除、经动脉插管化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）之后又一常用的肝癌治疗方法，在肝癌综合治疗体系中发挥重要作用。除了RFA外，常用的局部消融治疗方法还有经皮穿刺瘤内无水乙醇注射术（percutaneous ethanol injection, PEI）和微波固化术；有研究结果表明RFA在完全消融率和所需治疗次数方面要明显优于瘤内PEI和微波固化术[1]。近年微波固化和冷冻消融在技术上有了较大进步，但是RFA在消融范围、消融形态、调控方式、电极针种类以及安全性方面仍然有着无可比拟的技术优势，特别是射频能够通过温度监控和阻抗调控以控制整个消融治疗过程，保证了RFA治疗的有效性和安全性，是目前国际上应用最多和研究最多的局部治疗方法。本文谨对RFA治疗肝癌的选择与其联合治疗方式的现状、新观点及未来展望进行阐述。
一、 RFA治疗肝癌的选择
随着RFA电极针的不断发展及射频技术方法的改进， RFA范围已有扩大，使 RFA治疗肝癌的临床效果得到了明显提高。国外很多学者报道了RFA治疗肝癌可以获得满意的长期生存，特别是对于直径< 3.0 cm的小肝癌，其术后5年生存率可以与手术切除媲美[2-3]。我们回顾性分析了803例肝癌RFA术后患者的长期生存情况，结果显示：按中国抗癌协会肝癌专业委员会2001年通过的肝癌临床分期为Ⅰa、Ⅰb期的患者效果最好，5年生存率分别达到61.9%、42.2%[4]。
最近我们报道了RFA作为一线方案治疗肝功能良好小肝癌患者的10年长期生存情况。结果显示，将RFA作为首选治疗方案治疗肝功能良好的小肝癌，其10年生存率达到33.9%，且术后并发症少。特别是对肝脏储备功能良好（吲哚靛青绿储留率15≤10% ）且凝血酶原活动度> 75%的患者其10年生存率更优（57.1%）[5]。因此，我们认为对于直径< 5.0 cm、肝脏储备功能良好的肝癌， RFA在治疗技术可行的情况下可作为手术切除之外的首选治疗方案。此外， RFA治疗肝癌的另一优势是微创高效、安全性好。国外学者以大宗病例总结了RFA治疗后的并发症发生情况：病死率为0.3％；严重并发症发生率为2.2％，主要有腹腔内出血、肿瘤种植、肝脓肿、肠穿孔等；轻微并发症发生率为4.7％，主要有发热、疼痛、皮肤烧伤、胸腔积液等[6]。肿瘤如邻近胆囊、胃肠、胆管、膈肌等或位于第一肝门区、肝包膜下等部位时，进行经皮穿刺路径下消融治疗容易热损伤邻近脏器或脉管，可考虑采用在腹腔镜下或者开腹手术直视下的方法进行 RFA治疗，或者应用人工胸水或人工腹水等方法。
因此，基于国内外学者的研究结果，我们提出小肝癌射频微创治疗观点，证实 RFA治疗小肝癌的可行性、安全性和有效性。肿瘤直径大小是影响RFA疗效的主要因素，我们的研究结果显示，肿瘤直径 ≤3.0 cm组患者的1、2、3年生存率明显高于直径为3.1～5.0 cm组以及直径 ＞5.0cm组[7]。显然，RFA治疗大肝癌(＞5.0 cm)时疗效不肯定，且不良反应较大，目前仍没有得到国内外学界的认可。国内外的大宗病例报道以及多个肝癌 RFA指南均以小肝癌作为 RFA治疗的主要适应证，最近制订的中国《肝癌局部消融治疗规范的专家共识》中， RFA治疗原发性肝癌的推荐适应证为：（1）单发肿瘤，最大直径 ≤5.0 cm；或者肿瘤数目 ≤3个，最大直径 ≤3.0 cm。（2）无脉管癌栓、无邻近器官侵犯。（3）肝功能分级Child-Pugh A或B级，或经内科治疗达到该标准。（4）不能手术切除的直径 ＞5.0 cm的单发肿瘤或最大直径 ＞3.0 cm的多发肿瘤，局部消融可作为姑息性治疗或联合治疗的一部分[8]。
二、 RFA在肝癌根治性治疗中的地位
手术切除一直是肝癌根治性治疗的主要方法。如前所述， RFA能够对小肝癌起到完全杀灭和根治的作用，其治疗小肝癌的疗效与手术切除相比，孰优孰劣？目前比较RFA与手术切除治疗小肝癌的临床研究方兴未艾。2004年Vivarelli等[9]报道的一项非随机前瞻性研究结果表明，手术切除患者的1、3年生存率优于RFA（手术切除组分别为83%和65%，RFA组分别为79%和50%）；2010年Huang等[10]报道了符合米兰标准的肝癌手术切除与 RFA的临床随机对照研究，结果显示：相对于RFA，手术切除能获得更长的生存时间和较低的复发率。然而，我们2006年报道了一项前瞻性随机对照研究。共入选患者180例，均为单发，肿瘤直径 ≤5.0 cm且Child-Pugh分级为A级的患者，手术切除组患者与RFA组各为90例。手术切除患者术后病死率高于RFA组，但是两组比较差异无统计学意义。RFA组的第1、2、3、4年生存率分别为95.8%、82.1%、71.4%与67.9%；而手术切除组分别为93.3%、82.3%、73.4%与64.0%[11]。因此，我们认为对于单发的小肝癌来说， RFA与手术切除一样有效，但RFA的优势是微创、安全性高。随后意大利的Livraghi等[12]报道一项多中心前瞻性临床研究证实：RFA治疗直径 ≤2.0 cm的可切除小肝癌，5年生存率达到68.5%，与手术切除相近；而术后并发症只有1.8%，明显低于手术切除组，RFA可代替手术切除治疗直径 ≤2.0 cm的小肝癌。Lau和Lai[13]2009年采用Meta分析了44个RFA治疗研究报道，得出的结论为RFA是最有效的局部治疗手段，其治疗直径 ≤3.0 cm肝癌的疗效与手术切除相似，但对于直径 ＞5.0 cm肝癌，手术切除仍然是首选。
最近，我们对145例可手术切除直径< 2.0 cm的小肝癌患者通过回顾性的病例对照研究分析，分为手术治疗组和 RFA组，结果显示 RFA组5年生存率（71.9%）优于手术切除组（62.1%），特别是对于中央型小肝癌， RFA的长期疗效显著优于手术切除；而对于边缘型小肝癌，两者疗效相近。因此，对于直径< 2.0 cm的小肝癌， RFA相对于手术切除有更好的疗效及安全性，特别是对于中央型小肝癌。因此，我们在国内外确立 RFA在小肝癌治疗中的地位，认为 RFA可以获得与手术切除相似甚至对某些肝癌优于手术切除的临床疗效[14]。
基于目前充分的临床证据，欧洲肝病学会（BCLC）、美国肝病研究学会（AASLD）和亚太肝病研究学会（APASL）已经将手术切除、肝脏移植和 RFA治疗同列为直径 ≤3.0 cm肝癌的根治性治疗方法[15]。我国2009年公布的《原发性肝癌规范化诊治的专家共识》中指出：对于直径 ≤5.0 cm肝癌，局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择；对于肝脏深部或中央型直径 ≤3.0 cm的肝癌，局部消融可以达到手术切除的疗效，获得微创下根治性消融，可优先选择[16]。
三、 RFA在肝癌综合治疗模式体系中的地位
RFA治疗已经成为肝癌的重要治疗手段，在肝癌综合治疗体系中起着越来越重要的作用。主要体现在复发性肝癌的治疗、肝移植等待期及肝癌外科的治疗以及联合其他治疗手段提高治疗效果等方面。
肝癌的复发转移以及复发转移后的治疗一直是目前肝癌治疗过程中亟待解决的问题。复发再切除虽然是最被接受且效果较理想的治疗方法，但由于复发再切除率较低限制了其临床应用，并且因为手术后粘连，余肝不足等原因，再次手术风险较大，并发症及病死率较高。RFA作为微创治疗手段，可以突破手术切除的限制，较广泛地应用于肝癌术后复发的治疗，我们回顾性分析了复发性肝癌的RFA与手术切除的疗效，结果显示 RFA可以获得与手术切除相似的长期生存效果[17]。我们进一步开展了一项关于RFA联合TACE与单纯RFA治疗复发性肝癌的前瞻性临床随机对照研究，最终结果证明，联合组的效果优于单纯RFA治疗，特别是对于直径在3.1～5.0 cm的肝癌以及复发间隔时间< 1年的患者，其效果显著优于单一RFA治疗；并且认为肿瘤复发间隔时间以及肿瘤复发位置是影响患者长期生存的主要因素[18]。
RFA联合其他治疗方法是提高治疗效果的主要策略。我们开展了一系列以RFA为主的各种不同联合方式治疗的研究：（1）RFA联合PEI：RFA与PEI的联合应用是提高局部控制率、减小局部复发率有效而简易的方法。我们进行了一项临床随机对照研究，分别用RFA-PEI和RFA治疗直径≤7.0 cm的肝癌66例和67例，结果显示RFA-PEI联合治疗组疗效优于单纯RFA组。进一步分析显示，对于直径为3.0～5.0 cm的病灶，RFA-PEI治疗肝癌，其完全消融率及局部控制率都得以提高，可提高患者长期生存率，尤其是位于大血管、胆道以及重要脏器旁的病灶，联合治疗存在明显优势[19]。（2）RFA联合TACE：RFA联合TACE可以栓塞肿瘤供血血管，减少肿瘤内血液流动，降低“热沉降效应”影响，提高后续RFA治疗的效果；同时，TACE是对全肝有效的治疗，通过全肝加局部的组合，可望最大限度地杀灭肿瘤细胞。我们回顾性分析了114例TACE联合RFA治疗的病例，结果显示5年总体生存率为49.1%[20]。（3）RFA联合全身系统治疗：随着肿瘤治疗方法的不断发展，肿瘤的系统性个体化治疗越来越受到重视，全身加局部的组合治疗方法是今后肿瘤治疗的趋势所在，最近我们完成的一项研究显示，患者接受RFA根治性治疗后辅以RAK细胞过继性免疫疗法，在7个月的随访期内未发现肿瘤复发[21]。此外，我们目前正在进行一项RFA联合索拉非尼治疗 RFA术后肿瘤残留的研究，旨在通过索拉菲尼抗肿瘤作用提高RFA治疗的疗效[22]。
四、 RFA治疗原发性肝癌展望
RFA作为近20年发展起来的新技术，在肝癌多学科综合治疗领域中的作用日益明显。目前RFA对 ≤3.0 cm肝癌的根治性治疗地位已经明确，并有望能为肿瘤直径 ≤2.0 cm或 ≤3.0 cm肝癌的首选治疗手段。但RFA治疗后局部复发率高、治疗大肝癌的严重并发症等问题亦应得到重视。相信随着 RFA技术的不断进步及临床经验的积累，RFA治疗肝癌的疗效将会不断提高，适应证亦会相应拓宽，临床应用会更加广泛。
参 考 文 献
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（本文编辑：朱红梅） 中华医学会肝脏病杂志版权 |
