【摘要】 目的 对隐源性肝炎患者进行肝脏病理学及临床分析，以期为临床诊断及治疗提供参考。 方法 对566例隐源性肝炎患者行肝脏穿刺活体组织学检查，对其肝脏病理学资料与临床资料进行对比分析。男女比例采用x2检验。其余计数资料因呈偏态分布，采用秩和检验。 结果 共收集566例患者资料，其中酒精性肝病175例（30.92%），药物性或环境因素肝损害101例（17.84%），遗传代谢性疾病93例，感染性疾病84例，脂肪性肝炎53例，自身免疫性肝病30例，病理诊断尚不能明确的30例。不同的疾病在性别、年龄分布上差异均有统计学意义，ALT、γ-谷氨酰转移酶水平在不同疾病中的差异均有统计学意义。其中自身免疫性肝病组性别构成与各组比较，q值分别为9.140、7.435、5.071、9.529、12.500，P值均 ≤0.01；酒精性肝病组、自身免疫性肝病组年龄分别与遗传代谢性疾病组、感染性肝炎组、药物性或环境因素肝损害组、脂肪性肝病组比较，q值分别为17.254、17.523、9.170、7.118以及10.302、10.697、5.266、4.661，P值均 ≤0.01；酒精性肝病γ-谷氨酰转移酶水平与遗传代谢性疾病、感染性肝炎、药物性或环境因素肝损害组比较， q值分别为8.003、4.793、4.404，P值均≤0.01，差异均有统计学意义。 结论 病理学分析为隐源性肝炎的明确诊断提供较好的诊断手段，提示在隐源性肝炎患者，年龄、性别及生物化学检测结果等资料可成为诊断的部分依据。
【关键词】活组织检查； 病理学； 隐源性肝炎 Clinical and pathological analysis of 566 patients with cryptogenic liver diseases RONG Yi-hui*,YOU Shao-li, LIU Hong-ling, ZHU Bing, ZANG Hong, ZHAO Jing-min, LI Bao-sen, XIN Shao-jie. *Chinese PLA Postgraduate Medical School, Beijing 100853, China
Corresponding author: YOU Shao-li, Email: youshaoli302@sohu.com, the Liver Failure Research and Treatment Center of the PLA 302 Hospital, Beijing 100039, China
【Abstract】 Objective To investigate the etiology, pathology, and clinical characteristics of cryptogenic liver diseases in order to develop a pathogenic profile for clinical diagnosis and therapeutic design. Methods The data of the 566 patients diagnosed with abnormal liver function and who had undergone liver biopsy at our insitute between January 2006 to March 2010 were retrospectively analyzed. The Chi-squared (x2) test was used to assess disease correlation with sex and the rank sum test was used to assess disease correlation with continuous data since all data had asymmetric distribution. Results Among the 566 patients, abnormal liver function was attributed to alcoholic liver disease (n = 175; 30.92%), drug-induced or environmentally-induced liver disease (n = 101; 17.84%), hereditary and metabolic disease (n = 93; 16.43%), infectious hepatitis disease (n = 84; 14.84%), fatty liver disease (n = 53; 9.36%), and autoimmune liver disease (n = 30; 53.00%). Thirty patients had unknown etiology, despite liver biopsy analysis. Among these disease subgroups, there were distinct correlations with sex, age, and levels of alanine transaminase (ALT) and γ-glutamyltransferase (GGT). The autoimmune liver disease group was correlated with sex (q = 9.14, 7.435, 5.071, 9.529, and 12.5, respectively; P ≤ 0.01). The alcoholic liver disease group and autoimmune liver disease group were correlated with age (vs. genetic metabolic disease group: q = 17.254 and 10.302; infectious hepatitis group: q = 17.523 and 10.697); drug/environmentally-induced liver damage group: q = 9.170 and 5.266); fatty liver group: q = 7.118 and 4.661) (P ≤ 0.01). In addition, the alcoholic and autoimmune liver disease groups were correlated with GGT levels (vs. genetic metabolic disease group: q = 8.003; infectious hepatitis group: q = 4.793; drug/environmentally-induced liver damage group: q = 4.404) (P ≤ 0.01). Conclusion Liver pathology is important for the diagnosis of cryptogenic liver diseases. Patient age, sex, and biochemistry index may facilitate diagnosis and treatment in the absence of pathology.
【Key Words】 Biopsy; Pathology ; Cryptogenic liver diseases
本研究对我院566例不明原因肝功能异常患者行肝穿刺活组织检查，并对其结果进行分析，现报道如下。
资料与方法
1. 研究对象：收集2006年1月至2010年3月在解放军第三○二医院住院的不明原因肝功能异常患者资料，患者经生物化学检测明确肝功能异常；同时经病原学、免疫学、影像学等检测排除甲、乙、丙、戊型肝炎病毒，巨细胞病毒、EB病毒感染；检测自身抗体排除自身免疫性肝病[1-3]；检测铜兰蛋白排除Willson's病[4]；排除有长期大量饮酒史患者及酒精性肝损害患者[5-6]。
2. 实验室检测方法：血清生物化学指标检测用日本奥林巴斯AU 5400全自动生物化学检测仪进行；HBV、HCV血清学标志物检测用化学发光法，使用瑞士罗氏E170及其配套试剂；甲型、戊型肝炎病毒的血清学标志物用酶联免疫吸附法检测，试剂购自美国强生公司；自身抗体检测用免疫荧光法。
3. 肝活组织检查方法：在知情同意及符合适应证，排除禁忌证情况下[7]，采用超声引导下肝脏穿刺术或1秒钟肝脏穿刺活组织检查术（非超声引导）获取肝组织病理学标本，肝组织长度为1.2～2.5 cm，镜下至少包括6个汇管区。用4%甲醛固定，常规脱水、石蜡包埋、常规切片。采用HE染色、免疫组织化学等方法进行临床病理学检测。
4. 病理学诊断分类：参照《实用肝脏病理学》等[8-10]相关资料，将肝脏疾病主要划分为以下几组：（1）遗传代谢性疾病组：包括Dubin-Johnson综合征、Gilbert综合征、血色素沉积症、糖原贮积症、Willson's病、遗传性脂质代谢障碍性疾病等。主要病理学表现如下：①Dubin-Johnson综合征:肝脏表面及肝穿刺组织肉眼检查为黑色，墨绿色或暗灰色，光学显微镜下见小叶结构正常，肝细胞内（毛细胆管周围）有较多的不含铁的深棕色色素颗粒。②Gilbert综合征:肝活组织检查结果显示正常，偶尔可见肝细胞内有脂褐素样色素积聚。③血色素沉积症:肝脏肉眼观察为绿色;显微镜下显示肝细胞中有较多量的铁累积，间质巨噬细胞也有铁的累积;存在广泛的胶原纤维化，围绕残存的小腺泡或由肝细胞形成的小管或假腺腔，形成一个弥漫性窦周围细胞性纤维化;胆汁淤滞程度不等，在肝细胞内可见胆栓;可见肝巨细胞，无炎症反应。④糖原贮积症:表现为肝脏增大，肝内有大量糖原沉积等。⑤Willson's病:肝内常仅见脂肪变性及肝细胞糖原性空泡核，红氨酸或硫氰酸染色可显示肝细胞内富含铜颗粒。⑥遗传性脂质代谢障碍性疾病:肝脏病理学表现主要为肝细胞脂肪变性，类似糖原累积病和黏多糖累积症;枯否细胞及汇管区的巨噬细胞呈泡沫细胞改变。（2）感染性肝炎组：包括嗜肝病毒性肝炎、非嗜肝病毒性肝炎、细菌感染性肝病等；主要病理学表现均为坏死炎症性病变;可以为各种表现形式，如凋亡、气球样变性、凝固性坏死、再生、枯否细胞肥大等;也可伴有单核细胞浸润、微脓肿形成等。（3）药物性或环境因素肝损害组：包括变态反应性肝炎、环境、药物或毒物肝损伤等;其病理学表现为坏死灶的严重程度与临床表现不成比例，显著的中性粒细胞和（末期）嗜酸性粒细胞（ > 25%）浸润肉芽肿及血管病变等。（4）脂肪性肝病组：包括单纯性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病、脂肪性肝硬化;主要病理学表现为肝细胞脂肪变性;肝细胞内的脂质被溶解而呈空泡，有大泡性和（或）小泡性表现，可能伴有肝细胞气球样变性，细胞骨架异常或伴有坏死炎症等细胞损伤的特征;但无酒精性肝病特征性改变。（5）酒精性肝病组：包括酒精性脂肪性肝病、酒精性肝炎、酒精性肝硬化。其病理学表现基础同脂肪性肝病;在肝小叶中央区，肝细胞内脂肪堆积增加;常见酒精性透明小体巨线粒体和硬化性透明坏死。（6）自身免疫性肝病组：包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎;主要病理学表现如下：自身免疫性肝炎组织学上界面性肝炎及汇管区浆细胞浸润为特征的肝脏慢性炎性病变;原发性胆汁性肝硬化特征是肝内小叶间胆管及中隔胆管的非化脓性炎症,致使小胆管狭窄、闭塞及消失,并伴有门脉周围炎症、肉芽肿形成以及肝实质碎屑状坏死;原发性硬化性胆管炎以慢性、进行性纤维增生炎症为特点，累及肝内外胆管系统。（7）其他组：包括非特异性肝脏反应性改变，以及原因仍无法确定的肝炎、肝纤维化、肝硬化等。依照上述肝病的组织病理学特点，结合血清生物化学、影像学、临床流行病学以及临床表现等资料，进行病理学诊断。
5.统计学方法：用CHISS2004统计学软件对病例资料进行统计学检测。其中男女比例采用pearson x2检验。对偏态分布计数资料采用秩和检验进行统计学分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
结 果
1. 一般情况：共收集566例肝功能异常患者资料，平均年龄（29.8 ± 15.2）岁，男性441例，女性125例。隐源性肝炎患者病理学检测结果分类、性别、年龄见表1。
2. 临床结合病理资料后诊断分类结果：遗传代谢性疾病93例；感染性疾病84例，其中乙型肝炎9例，9例中乙型肝炎血清学标志物均为抗-HBc阳性，结合临床及病理学诊断急性乙型肝炎6例，3例慢性乙型肝炎，此3例中1例复查HBV DNA为1.2×102 IU/ml，1例诊断为肝炎肝硬化；药物性或环境因素肝损害101例；脂肪性肝炎53例；酒精性肝病175例；自身免疫性肝病30例；其他30例。
3. 隐源性肝炎患者不同病理学分类组间生物化学指标的检测结果：根据隐源性肝炎患者病理学分类进行分组，各组间的生物化学指标比较见表2。
4. 胆红素升高患者比较:单纯转氨酶升高者286例(50.5%),单纯胆红素异常者97例(17.1%)。总胆红素＜17.1μmol/L的患者280例(49.5%),＞34.2μmol/L的患者168例 (29.7%),单纯胆红素异常者在各组分布分别是遗传代谢性疾病60例（61.9%），药物性或环境因素肝损害10例(10.3%)，脂肪性肝病4例(4.1%)，酒精性肝病17例(17.5%)，自身免疫性肝病6例(6.2%)。
讨 论
本研究结果显示我国临床诊断的隐源性肝炎患者中，酒精性肝损害和药物与环境因素引起的肝损害比例最大，分别为30.92%及17.84%。随着我国人民生活水平的提高，饮酒人数也在上升，酒精性脂肪性肝病和酒精性肝损害患者增多，虽然部分人员未达到嗜酒程度，饮酒量也未达到酒精性肝损害诊断的剂量，但根据肝脏病理所见，可明确诊断酒精性肝损害。分析酒精性肝损害的形成可能与人种、个体差异、醉酒程度等也有关系，不能单纯按照酒精性肝损害诊断标准中饮酒剂量进行排除诊断，只要有饮酒史者，均存在酒精性肝损害可能[6]。同时由于环境的影响，药物与环境因素引起的肝损害比例在我国较明显，其中有明确西药服用史患者不多，说明可能为药物引起的肝损害在此类患者中不多，而环境、饮食、保健品、中成药等可能造成肝损害，此类患者病因隐匿，患者不好处置，建议患者需注意家庭装饰、化妆品、饮食卫生等，同时注意避免接触过敏原[11]。
对临床隐源性肝炎，在缺乏特异性诊断手段下，从性别分析，对于男性隐源性肝炎患者可能应多考虑酒精性肝损害，而对女性应注意排除自身免疫性肝炎及药物与环境因素引起的肝损害。从年龄分析，对于40岁左右的患者注意考虑酒精性肝损害及自身免疫性疾病，30岁左右患者多考虑脂肪性肝病及药物与环境因素肝损害，年龄小的患者多考虑遗传代谢性疾病及感染性疾病。
隐源性肝炎患者的生物化学改变也在不同疾病谱分组中有所差异，遗传代谢性疾病患者ALT升高程度不严重，与感染性肝炎、药物或环境因素肝损害组比较有显著性差异，同时部分表现为单纯胆红素升高。酒精性肝病及自身免疫性肝病γ-谷氨酰转移酶水平升高明显，与遗传代谢性疾病、感染性肝炎、药物性或环境因素肝损害组差异有统计学意义。
肝组织穿刺检查是明确肝脏疾病病因及其损害程度的重要依据，素有“金标准”之称[10,12-14]。但该检查为有创性检查，有一定风险及痛苦，患者依从性较差，同时某些患者因合并有心脏病、精神疾病等不能进行该检查，从而为临床的进一步诊断带来困难[13-14]。本研究结果提示，对于临床诊断的隐源性肝炎患者，我们尚可根据患者年龄、性别、实验室检查及临床特征等分析属于哪类疾病可能性大，指导制定有针对性的随访、检查及治疗计划具有重要意义。当然，病理学分析在肝脏病理损害程度判断上一般较明确，但病因判断毕竟也有主观因素的影响，因此临床医师在阅读病理结果时尚需要结合临床进一步分析，必要时还需要患者行二次肝穿，通过观察病情变化来证实诊断，同时也需要进行不断的随访观察病情的进展，这也是对隐源性肝炎患者较好的诊治计划。
参 考 文 献
[1]Han YK, Chen JM. Current concept of clinical researches of autoimmune hepatitis. Chin J Hepatol, 2004, 12: 180-181. (in Chinese)
韩玉坤,陈菊梅. 自身免疫性肝炎临床研究现状.中华肝脏病杂志, 2004, 12: 180-181.
[2]Manns MP, Strassburg CP. Autoimmune hepatitis: clinical challenges. Gastroenterology, 2001, 120: 1502-1517.
[3]Durazzo M, Premoli A, Fagoonee S, et al. Overlap syndromes of autoimmune hepatitis: what is known so far. Dig Dis Sci, 2003, 48: 423-430.
[4]Wang QY, Jia JD. Recommendations of the 2008 AASLD practice guideline: diagnosis and treatment of wilson disease, chin hepatol, 2008, 13: 402-403. (in Chinese)
王倩怡, 贾继东. 2008年美国肝病学会Wilson病诊疗指南推荐意见.肝脏, 2008, 13: 402-403.
[5]Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease Study Group of the Chinese Liver Disease Association. Guidelines for diagnosis and treatment of alcoholic liver diseases. Chin J Hepatol, 2006, 14: 164-166. (in Chinese)
中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊疗指南.中华肝脏病杂志, 2006, 14: 164-166.
[6]American Gastroenterological Association. American Gastroenterological Association medical position statement: nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, 2002, 123: 1702-1704.
[7]Zhong JP. The?operating?routine?of?medical care?technology. 4th ed. Beijing: The People' s Military Medical Press, 1998: 120. (in Chinese)
仲剑平.医疗护理技术操作常规. 4版. 北京:人民军医出版社，1998:120.
[8]Zhang TH, Zhou XJ. Practice of liver?pathology.1st ed.Shanghai: Shanghai?Science and Technology Press, 1995 : 5. (in Chinese)
张泰和, 周晓军. 实用肝脏病理学.1版.上海:上海科学技术出版社, 1995 : 5.
[9]Luo KX.Hepatitis B Clinical and biopsy-histological correlations. Beijing: Science Press, 2001: 3. (in Chinese)
骆抗先. 乙型肝炎临床与活体组织病理.北京:科学出版社, 2001: 3.
[10]Peng XX, Wang TL. Clinical pathology of liver diseases. Beijing: Chemical Industry Press, 2010:7. (in Chinese)
彭向欣，王泰龄. 肝脏疾病临床病理学. 北京:化学工业出版社, 2010: 7.
[11]Fan JG. ?Etiology?and treatment of cryptogenic liver diseases. Chin J Infect Dis, 2003, 21: 386-389. (in Chinese)
范建高. 隐源性肝炎的病因分类与处理. 中华传染病杂志, 2003, 21: 386-389.
[12]Caldwell S. Cryptogenic cirrhosis:what are we missing? Curr Gastroenterol Rep, 2010, 12: 40-48.
[13]You LY, Tang YM, Yang JH, et al. The analysis of liver biopsy in 81 patients with obscure live. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2007, 16: 169-170. (in Chinese)
尤丽英,唐映梅,杨晋辉,等. 81例不明原因肝损伤肝穿病理分析.胃肠病学和肝病学杂志, 2007, 16: 169-170.
[14]Qian YS. The pathological analyse of liver biopsy in 72 patients with cryptogenetic hepatitis. J Med Res, 2006, 35: 50-51. (in Chinese)
钱云松.72例隐源性肝炎肝穿活体组织检查病理分析.医学研究杂志, 2006, 35: 50-51.
(收稿日期：2011-09-11)
（本文编辑：孙宇航）
中华医学会肝脏病杂志版权 |
