终末期肝病患者终末期肝病模型评分与左心功能的关系

【摘要】  目的  评价终末期肝病患者终末期肝病模型（MELD）评分与左心功能的关系。 方法  回顾性分析2002年1月-2008年5月进行原位肝移植的患者92例的术前临床资料。其中男性75例，女性17例，年龄（50.3±9.5）岁；85例为肝硬化，7例同时伴有原发性肝癌。分析资料包括血液生物化学指标、凝血指标、肝炎病毒学标志物和二维心脏超声、心电图等。根据 MELD评分系统将其分为3组：MELD评分≤9分31例；10分≤MELD评分≤19分45例；MELD评分≥20分16例。采用χ2检验、方差分析、秩和检验和相关分析等方法判断MELD评分与心功能之间的关系。 结果  MELD评分与左房内径（LAD）、室间隔厚度(IVST)、左室舒张末期内径(LVEDD)、主动脉瓣流速(AF)、心输出量(CO)、QRS间期(QRSI)、校正的QT间期(QTc)等呈正相关，r分别为0.317，0.341，0.228，0.387，0.325，0.209和0.347；P值均<0.01；除QRSI外，上述指标及左室后壁厚度亦与国际标准化比率呈正相关，r分别为0.282，0.319，0.322，0.435，0.275，0.320和0.237；P<0.05或P<0.01；LAD、LVEDD、AF、CO、QTc与血清总胆红素呈正相关,r值分别为0.241，0.219，0.357，0.246和0.253；P值均<0.05；IVST和二尖瓣流速E/A与血清肌酐相关，r值分别为0.216和-0.343；P<0.05或P<0.01。E/A≤1在研究对象中的比例为46.7%（43/92），在MELD分级的3组中比例分别为48.4%（15/31）、35.6%（16/45）和75.0%（12/16），其中，MELD10～19分组和MELD评分≥20分组间，χ2＝7.359，P＝0.009，差异有统计学意义。 结论  随着终末期肝病的进展，心脏的结构、功能及电生理活动逐渐减退。

【关键词】  肝硬化； 心室功能，左;  评价研究

Correlations between MELD score and left ventricular function in patients with end-stage liver disease    SUN Fu-rong, MENG Yi-man, WANG Bing-yuan, LIU Yong-feng, LIU Cui-xiang, XIE Da-wei, DING Yuan-yuan, LI Jin-ping, MA Li. First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China

Corresponding author: WANG Bing-yuan, Email: wangby@medmail.com.cn

【Abstract】    Objective    To evaluate the correlations between MELD score and left ventricular function in patients with end-stage liver disease. Methods    A total of 92 patients who prepared for orthotopic liver transplantation from January 2002 to May 2008 were enrolled in this study. Of these Patients, 75 were males and 17 were females, and the mean age was 50.3±9.5 years; 85 were cirrhosis, 7 were cirrhosis with primary liver cancer. Preoperative information, including biochemical parameters, coagulation parameters, indicators of hepatitis virology, two-dimensional echocardiography and electrocardiogram were collected. According to MELD (the Model for End-stage Liver Disease) scoring system, these subjects were categorized into three groups: MELD score≤9 points (31 cases, 33.7%); 10≤MELD score ≤19 points (45 cases, 48.9%); MELD score ≥20 points (16 cases, 17.4%). The relationships between MELD score and classification and cardiac function were determined by chi-square test, analysis of variance, rank sum test and correlation analysis, et al. Results    MELD score was significantly correlated with left atrial diameter (LAD), interventricular septum thickness (IVST), left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD), aortic flow (AF), cardiac output (CO), QRS interval (QRSI) and corrected QT interval (QTc) (r = 0.317, 0.341, 0.228, 0.387, 0.325, 0.209 and 0.347, respectively; P < 0.01, respectively); except QRSI, these variables and left ventricular posterior wall thickness (LVPWT) were also correlated with INR (a MELD component) (r = 0.282, 0.319, 0.322, 0.435, 0.275, 0.320 and 0.237, respectively; P < 0.01, respectively); LAD, LVEDD, AF, CO and QTc were correlated with serum total bilirubin (r = 0.241, 0.219, 0.357, 0.246 and 0.253, respectively; P < 0.05, respectively); IVST and E/A ratio (A blood flow [from left atrium to left ventricular] velocity ratio between early diastole [E wave] and late diastole[A wave] ) were correlated with serum creatinine (r = 0.216 and -0.343; P < 0.05 and 0.01); the proportion of E/A≤1 in all subjects was 46.7% (43/92), and 48.4% (15/31), 35.6% (16/45) and 75.0% (12/16) in each group, besides, there was statistically significant difference between 10≤MELD score≤19 points group and MELD score≥20 points group (χ2 = 7.359, P = 0.009). Conclusions    There are different degrees of left ventricular structure, function and electrophysiological changes in patients with end-stage liver disease, these anomalies also will be increased with the MELD score increasing.

【Key words】     Liver cirrhosis;    Ventricular function, left;    Evaluation studies

肝硬化可引起心血管功能异常，常表现为门静脉高压与高动力循环并存，后者包括心输出量增加，内脏血流量增加，总全身血管阻力降低，轻度心动过速，平均动脉压降低，血管收缩反应下降，心室舒张性和(或)收缩性减弱等一系列改变，被称为肝硬化性心肌病（cirrhotic cardiomyopathy，CCM）[1]。动物实验和临床研究结果显示，当患者面临身体或精神上的压力或药物刺激时，就可能出现心脏功能障碍的表现，不适当的治疗或生理应激状态可能会导致潜在的心力衰竭[1-2]。临床上对肝硬化这一“潜在”并发症的关注较少，相关临床研究也不多。我们通过对准备接受肝移植的终末期肝病患者进行心脏功能评估，以期积累更多的关于CCM的临床资料。

资料与方法

1. 研究对象：收集2002年1月-2008年5月中国医科大学附属第一医院原位肝移植患者的术前临床资料，剔除资料不完整、原有心脏疾病、呼吸系统疾病、腹部外伤、感染的病例，共92例，男性75例，女性17例，平均年龄（50.3±9.5）岁。病种包括慢性乙型肝炎肝硬化65例，慢性丙型肝炎肝硬化9例，酒精性肝硬化4例，胆汁淤积性肝硬化7例，原发性肝癌7例（肝细胞癌3例，胆管细胞癌2例，胆汁淤积性肝硬化合并肝细胞癌1例，慢性乙型、丙型肝炎重叠感染合并原发性肝细胞癌1例）。

2. 临床资料：患者入院后空腹8h以上，接受血液生物化学检查，根据其结果（包括肝脏功能、肾脏功能、凝血功能等）计算终末期肝病模型（MELD）评分。MELD评分＝3.8×ln胆红素（mg/dL，lmg/dL＝17.1μmol/L）＋11.2×ln（INR）＋9.6×ln Cr（mg/dL，1mg/dL＝88.4μmol/L）＋6.4×病因（胆汁性或酒精性为0分，其他为1分）[3-4]。ln：自然对数，INR：国际标准化比值，Cr：肌酐。

利用二维心脏超声（PHLIPS iE33，荷兰）测定心脏的结构和功能，包括左房内径（left atrial diameter，LAD）、室间隔厚度（interventricular septum thickness，IVST）、左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter， LVEDD）、每搏量（stroke volume， SV）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、二尖瓣流速E及A和主动脉瓣流速（aortic valve flow，AF）等，并计算E/A比值和心输出量；心脏电生理包括心率（heart rate，HR）、PR间期（PR interval，PRI）、QRS间期（QRS interval，QRSI）和校正的QT间期（corrected QT interval，QTc）等。

3. 统计学方法：计数资料用率表示，统计学分析包括χ2检验、Fisher确切概率法和秩和检验。计量资料用均数±标准差（x-±s）表示。多组均数比较采用单因素方差分析，多个均数之间两两比较用SNK-q检验。不同因素间采用Pearson相关系数方法分析。P<0.05为差异有统计学意义。应用SPSS16.0统计软件进行统计学分析。

结    果

1. MELD评分：MELD评分≤9分31例（33.7%）、10～19分45例（48.9%）、≥20分16例（17.4%）。3组间的年龄、血清乳酸脱氢酶、肌酸激酶、AST水平，组间差异无统计学意义。不同病种MELD评分结果见表1。慢性乙型肝炎肝硬化仍然是肝移植的主要原因。

表1  不同病种终末期肝病模型评分结果（例）

病因                    例数     ≤9  10～19    ≥20

慢性乙型肝炎肝硬化    65    19    34    12   

慢性丙型肝炎肝硬化    9    2    4    3

酒精性肝硬化       4    4    0    0

胆汁淤积性肝硬化       7    3    3    1

原发性肝癌    7    3    4    0

2. MELD评分与血液生化学检查的关系：ALT、AST和AST/ALT比值，组间比较差异无统计学意义。但是，AST和AST/ALT比值在终末期肝病患者中呈低水平持续升高，AST与MELD评分具有相关性，r＝0.353，P＝0.010，见表2，与PRI呈负相关，r＝-0.267，P＝0.010，与QTc呈正相关，r＝0.241，P＝0.020。

3. MELD评分及其组分与左心的结构、功能和心脏电生理的相关性：MELD评分与LAD、IVST、LVEDD、AF、CO、QRSI、QTc等呈正相关，r值分别为0.317，0.341，0.228，0.387，0.325，0.209和0.347；P值均<0.01。除QRSI外，上述指标及LVPWT亦与INR呈正相关，r值分别为0.282，0.319，0.322，0.435，0.275，0.320和0.237；P值均<0.05或0.01。LAD、LVEDD、AF、CO、QTc与总胆红素呈正相关，r值分别为0.241，0.219，0.357，0.246和0.253；P值均<0.05。IVST和E/A与血清肌酐相关，r值分别为0.216和-0.343；P<0.05或0.01。

4. 左心结构、功能和心脏电生理各指标在MELD评分各组中的分布情况：随着MELD评分的增加，LAD、IVST、LVEDD、AF、QTc和CO的均数都逐渐升高，并且组间差异具有统计学意义；MELD评分≤9分和10～19分组的E/A比均值>1，MELD评分≥20分组的E/A比均值<1（表3）。在92例研究对象中，有43例E/A≤1（46.7%），在MELD评分≤9、10～19和≥20 3组患者中E/A≤1的比例分别为48.4%（15/31）、35.6%（16/45）和75.0%（12/16）。其中，MELD评分10～19分和MELD评分≥20分组间比较，χ2＝7.359，P＝0.009，差异有统计学意义。

MELD评分≤9分组的QTc均值在参考范围内，MELD评分10～19分组的均值接近参考范围上限，MELD评分≥20分组的均值超过参考范围上限（表4）。在所有研究对象中，QTc>440ms的患者占39.1%（36/92）；在MELD评分 ≤9、10～19和≥20 3组患者中，QTc>440ms的比例分别为22.6%（7/31）和42.2%（19/45），62.5%（10/16），其中，MELD≤9与MELD≥20分组组间比较，χ2=7.284，P＝0.007，差异有统计学意义。对QTc>440ms的病因进行单独比较，胆汁淤积性肝硬化占57.1%（4/7），酒精性肝硬化占50.0%（2/4），慢性乙型肝炎肝硬化占40.0%（26/65）。

讨    论

在肝硬化病程中，CCM常常是隐匿的，肝硬化早期的CCM发病率和病死率都很低。在一些应激状态下，如不恰当的体育运动、使用某些药物、出血、手术等，即可诱发心功能的改变，甚至出现心力衰竭或猝死[5]。肝移植术中观察到异常心脏反应，也可能是肝硬化性心肌病的一个表现[6]。尽管这种现象常见于长期大量饮酒或酒精性肝硬化患者中[7]，但在非酒精性慢性肝病患者中并非罕见。本研究中酒精性肝硬化患者仅占4.3%（4/92），慢性乙型肝炎肝硬化患者70.7%（65/92），但对后者与心功能障碍关系的研究较少。

按照这种分组方法，吕晓辉[8]等对171例失代偿期肝硬化患者进行MELD评分，3个月的病死率分别为10.6%，28.4%，80.0%和83.0%，组间差异有统计学意义。MELD评分系统充分考虑了肾功能这一重要的肝硬化预后因子，连续型分值能更好地判断病情的轻重，模型中的指标更客观， 无腹水、肝性脑病等主观性很强的指标，并考虑了不同病因对疾病预后的影响等，是迄今一个比较好的评价模型[8]。因此，我们采用这一公认的终末期肝病评价模型对患者进行评价。

肝硬化早期的心脏无形态上的异常[9]，但在尸检病例中心脏扩大的比例较对照组明显高（27%比19%），此时肝硬化的CCM发病率和病死率却很低[10]。随着病程的进展和循环状态的恶化，心脏结构的退行性改变逐渐增多，因此终末期肝病患者的CCM更多见。终末期肝病患者的心脏结构往往出现不同程度的退行性改变。心脏结构改变以左心室为主，其中又以室间隔增厚更多见、更明显。组织形态学改变包括心肌肥大、细胞间质和细胞内水肿、细胞损伤等等，通常这些改变发生在左心腔，包括左心房扩张，左心室肥大、扩张等，左心室壁广泛变厚，且对室间隔壁的影响要比对游离壁的影响更大[11]。

CCM的组织形态学改变包括心肌肥大、细胞间质和细胞内水肿、细胞损伤等等，通常这些改变发生在左心腔，包括左心房扩张，左心室肥大、扩张等，左心室壁广泛变厚，且对室间隔壁的影响要比对游离壁的影响更大[6]，而右心房和右心室的内径和壁厚度变化不大。本研究中，左心室壁厚度增加（包括IVST、LVPWT或两者同时存在）的病例只占很少的比例5.4%（5/92），可能与所选病例的MELD分布情况相关。半数以上的病例分布在MELD 10～19分，而这一部分病例的肝肾功能及心功能尚未发生严重减退。一些研究提示，左心室舒张顺应性下降，使左室舒张末期内径和压力都升高，也可以引起左心房代偿性扩张和压力提高，后期还可以出现右心的相应改变[12-13]。

心功能的改变未必与Child评分呈正相关。肝活体组织检查证实为肝纤维化的患者中可以观察到部分左心室壁增厚，在Child A肝硬化患者和Child C有腹水的患者中可以观察到舒张功能障碍的典型模型，但是室壁厚度在Child A组中相关性更好[11]。在心功能代偿下降早期，由于肝功能减退使得外周血管舒张，心脏负荷减轻，因此常常掩盖心脏的改变。多数患者在进行简单的检查时，心功能缺陷表现的也很轻微。但是，如果患者处于生理或病理性应激，如手术、服用某种药物，就会出现诸如肾衰竭和酸中毒等灌注不足的临床表现[14]。

多数研究者认为失代偿期肝硬化患者的左心室舒张功能障碍更常见[6-7]。在此研究中，LAD、IVST、LVEDD、AF和CO等指标的均值随MELD评分的增加逐渐升高，CO>6.0L/min的比例更是达到了30%以上。相关分析显示MELD评分与上述指标间存在正相关关系，表明终末期肝病患者的确处于高动力循环状态。中晚期肝病患者心脏的表现不明显，很可能是因为外周血管舒张显著降低了左心室后负荷，实际上是体内“自我治疗”并掩盖了心衰严重的表现[15]。有人提出利用测定脑钠肽预测左室舒张功能障碍，为预防不良事件的发生提供了一种方法[16]。

E/A比值常被用来评价左心室的舒张顺应性。正常情况下E/A比值应大于1。在我们的研究中，近半数的患者E/A比值小于（或等于）1，在MELD评分≥20分组的患者中这一比例更是达到3/4，说明左室舒张功能障碍在终末期肝病患者中很常见。然而，E/A比值的最小值并未像预期的那样出现在MELD评分≥20分组中，而是出现在功能相对较好的MELD评分≤9分和MELD评分10～19分组中，可能还有其他因素的影响。腹水是影响E/A比值的重要因素[12]。在E/A比值与MELD评分及其组分的相关分析中，E/A比值只与Cr的相关性有统计学意义，提示E/A比值与肾脏功能减退有关，相应的研究也证实了这一点[17]。

本研究结果显示超过1/3的终末期肝病患者存在QTc延长，并且MELD评分越高，QTc延长越明显，其均数随着MELD分级的增加而提高。QTc与MELD评分及反映肝脏各个功能的指标（包括AST、TBil和INR）之间也存在正相关关系，说明QTc与肝脏功能密切相关，肝移植可以改善部分患者的QTc[18]，但QTc与Cr无相关性。可见，在判断终末期肝病的心肾功能方面，QTc与E/A比值有一定的互补性。

很多研究者认为QTc延长在酒精性肝病患者中远比在病毒性肝炎肝硬化患者中更常见，Genovesi等[18]报道QTc延长在酒精性肝硬化患者中占83.3%（15/18），而在病毒性肝炎肝硬化患者中仅占20.0%（6/30），并提示酒精因素可能参与了肝硬化患者QT间期延长。本研究对QTc>440ms的病因进行单独比较时发现，胆汁淤积性肝硬化（占57.1%，4/7）和酒精性肝硬化（占50.0%，2/4）中QTc延长的比例最高，其次是慢性乙型肝炎肝硬化（占40.0%，26/65），如果将慢性乙型、丙型肝炎肝硬化合并计算（即慢性病毒性肝炎肝硬化），其比例为39.2%（29/74）。由于前两组例数过少，尚难以得出确切结论，但慢性病毒性肝炎肝硬化患者QTc延长并不罕见。

本研究显示，各组ALT和AST的均值都超过了参考范围上限，AST比ALT升高的水平更显著，并且AST水平与MELD评分相关。因此，终末期肝病患者AST的升高可能不单纯提示肝细胞损伤，很可能是心肌细胞受损的重要反映。心肌细胞受损直接影响到心肌的机械收缩，而PRI和QTc是反映心肌电活动的指标，AST与PRI、QTc之间的相关关系可能提示了心肌电-机械偶联障碍。

随着终末期肝病的进展，心脏的结构、功能及电生理活动逐渐减退，但可以没有任何临床症状或症状很轻微。一旦处于血液透析、血浆置换、手术、运动或其他应激状态时就可出现明显的临床表现，发生心衰或猝死的几率明显增加[19]。近来认为CCM可能参与肝肾综合征的发病机制[7]，也可能是腹水、曲张静脉破裂出血、肝肾综合征、大手术或肝移植术后死亡率增加的重要原因[12]。CCM应引起临床医师足够的重视，尽早予以干预，提高患者的生存率。

参  考  文  献

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（收稿日期：2009-12-08）

（本文编辑：袁平戈）

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