【关键词】 肝肿瘤； 肝移植； 栓塞，治疗性 Efficacy of preoperative chemoembolization correlates with outcome after orthotopic liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma WANG Ying, QU Ming, SHI Yan-fen, LIU Yan-jun, ZHANG Cheng-jun. 【Key words】 Liver neoplasms; Liver transplantation; Embolization, therapeutic 【First author抯 address】 Department of Hepatobiliary, PLA 107 Hospital, Yantai Shandong Province 264002, China Email: mdwy1638@163.com 目前，在患者选择合适的前提下，肝移植已成为治疗肝脏恶性肿瘤的重要手段之一[1]。但肝癌患者肝移植术后较高的复发率，也严重影响着患者移植术后的长期生存[2]。本研究的目的在于探讨不同肝癌患者移植前对肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗的反应与肝移植后患者预后的关系。 一、资料与方法 1．研究对象：2003年1月-2007年10月，我们共对67例术前行TACE治疗的肝癌患者施行了原位肝脏移植术。其中男性52例，女性15例，年龄34～67岁，平均48岁。符合米兰标准的61例，超出米兰标准6例。病因：血清肝炎病毒阳性患者65例，其中乙型肝炎51例，丙型肝炎10例，合并两种以上肝炎者4例。肝炎病毒阴性者2例。患者术前均行甲胎蛋白、B超、增强CT、磁共振成像、发射单光子计算机断层扫描、血管造影（部分介入患者）检查以明确诊断并排除肝外病变，术后经病理学检查确诊。手术方式：经典原位肝脏移植62例，背驮式肝脏移植5例。所有供体均为尸体供肝。血清肝炎病毒阳性者予以拉米夫定或阿德福韦酯口服，同时肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白。 2．免疫抑制剂方案：术后采用他克莫司（或环孢素A、雷帕霉素）、吗替麦考酚酯和类固醇激素三联免疫方案。术后3个月内他克莫司浓度控制在8～10ng/ml，环孢素A谷值浓度控制在150～200 ng/ml，峰值浓度控制在800～1000ng/ml。吗替麦考酚酯前3个月内给予0.5g/次，2次/d，3个月后改为0.25g/次，2次/d，半年后停药。甲基强的松龙从240mg/d开始，逐日递减40 mg，1周后改为口服强的松20mg/d，每周减5mg，1个月后撤除。 3．围手术期治疗措施：术前行TACE治疗者67例（包括TACE+乙醇注射者3例，肿瘤切除术后复发行TACE者3例、行TACE+射频治疗者5例）。术后，肝功能基本恢复正常后，按体表面积给予氟尿嘧啶400mg/m2，静脉滴注，1次/d，第1～5天；盐酸表柔比星40mg/m2，静脉注射，第1天；每4周1次，共6个周期。期间注意监测肝功能及血常规变化。 4．资料收集及随访：收集每位肝癌患者肝移植术前不同介入治疗后的影像学资料并与术后的病理切片结果作对照，统计相应患者术后肿瘤复发的时间及生存时间。术后每3个月行胸部正侧位片检查、肝脏B超或CT检查并注意监测甲胎蛋白情况。 5．统计学方法：通过Kaplan-meier法描绘生存率曲线，log rank检验比较术前对TACE治疗不同反应的患者术后12、24个月的肿瘤复发情况及生存率，P<0.05为差异有统计学意义。 二、结果 1．术前影像学及术后病理学检查结果：术前的影像学检查共发现67例患者的78个肿瘤结节。离体病肝的组织学检查共发现89个肿瘤结节，直径0.1～15.0cm，平均2.5cm。影像学研究的敏感性为87.6%，假阴性率12.4%。未出现假阳性。 2．术后病理检查肿瘤坏死情况：术前影像学发现肿瘤结节坏死50%以上者50例，共57个肿瘤结节，肿瘤结节坏死率73.77%，其中新生肿瘤结节患者2例，新生3个肿瘤结节；肿瘤结节坏死50%以下者17例，共21个肿瘤结节，其中发现新生肿瘤结节患者7例，新生8个肿瘤结节。 3．不同组别移植术后不同时期肿瘤复发率及生存率比较：TACE治疗反应良好（坏死范围50%以上）且未发现新生肿瘤者，移植术后12个月肿瘤复发1例，复发率2.08%（1/48）；24个月后肿瘤复发3例，复发率6.25%（3/48）；移植术后1年生存率为97.92%（47/48）；2年生存率为95.83%（46/48）。肿瘤结节坏死50%以下及发现新生肿瘤者，12个月后肿瘤复发7例，复发率36.84%（7/19），24个月后肿瘤复发11例，复发率57.89%（11/19）；移植术后1年生存率为73.68%（14/19）；2年生存率为47.37%（9/19）。TACE治疗反应良好（坏死范围50%以上）且无新生结节发现者的1年及2年复发率低于TACE治疗反应较差者（P值均＜0.05），1年及2年生存率高于TACE治疗反应较差者（P值均＜0.05）。 4．肿瘤直径对预后的影响：1例患者术前肿瘤直径达15cm，乙、丙、戊型肝炎标志物均呈阳性，TACE治疗后肿瘤坏死90%以上，移植后患者无瘤生存4年，后虽然甲胎蛋白升高，但影像学一直未见异常。1例术前CT检查发现肿瘤病灶1个，直径2cm，符合米兰标准的患者，给予TACE治疗，肝脏移植术后病理检查发现2个新发病灶，术后6个月即出现肿瘤复发，患者带瘤生存半年后死亡。 三、讨论 在患者选择合适的前提下，肝脏移植目前已成为肝癌合并肝硬化的有效治疗措施。符合特定标准的肝癌患者肝移植后的效果甚至优于非恶性肝脏疾病患者：（1）多数肝癌患者合并有明显的肝硬化，肝功能处于代偿期，不能耐受有重大损伤的治疗措施；（2）肝移植切除了整个肝脏，消除了可能发展至肝癌的异常增生结节；（3）肝移植术后长期生存患者的生活质量要优于手术切除的患者[3]。然而，随着供体肝脏的日益短缺，患者等待肝脏移植的时间逐渐延长，常常由于肿瘤的发展导致患者超出了接受移植的选择标准而无法施行肝移植[4]。通常在肝移植前通过TACE、射频消融或乙醇注射等措施来减缓肿瘤的发展，其作用在于诱导肿瘤坏死，从而在短期内防止肿瘤扩散，以便患者能顺利过渡到肝脏移植。 TACE是肝癌介入治疗最广泛采用的方法之一，尤其是当受体预期等待的时间达6个月以上时，其主要目的在于防止移植前肿瘤的进展超过米兰标准而使患者失去移植的机会[5]。我们通过移植术后切除的整个肝脏的病理学检查来明确肿瘤坏死及肝内播散的实际情况。研究结果表明，术前放射学的研究对于肿瘤结节发现率仅70.2%[6]，而本研究则为87.6%（78/89），这与我们的检测手段多样化有关。有研究者认为，移植前的TACE治疗并不影响患者总的生存率及无瘤生存情况[7]。但我们发现，术前对于TACE治疗反应明显的患者术后1年和2年生存率要高于反应较差或无反应者。术前TACE或影像学检查未发现病灶而术后病理学检查发现病灶者的生存率相对较低，且术后易复发或转移。经过TACE治疗后未发生进展的患者，移植2年后肿瘤复发率仅为6.25%。肝移植前经TACE治疗后肿瘤仍继续进展的患者，其术后远期肿瘤复发率高达36.84％。 本研究结果提示，患者是否符合米兰标准有时并不影响患者术后肿瘤的发生率，可能与肿瘤的生物学行为有关。Yao[8]也提出，可以成功进行肝脏移植患者的肿瘤大小或数目并没有上限，直径较大或数目较多的肿瘤，如果他们对于TACE治疗反应良好，均可成为潜在的移植受者。 TACE的方法各不相同，选择性TACE可避免对整个肝脏造成严重的损害。但也有研究者认为，非选择性TACE可使碘油到达任何可能的早期未被发现的肝癌结节，从而可以进行局部的早期肿瘤结节的治疗[1]。本研究结果表明，术前发现的肿瘤结节坏死率达73.77%，而术前未发现的肿瘤结节坏死率只有9.09%（1/11），这可能与未发现的肿瘤结节较小且缺乏动脉血管过度形成或另有新生卫星灶有关。 总之，化疗栓塞在患者选择合适的情况下是一种安全的治疗措施，其抗肿瘤作用在血管过度增生的病变中较强，而对于血供较差的肿瘤结节效果较差。与TACE相比，射频治疗的主要优点在于能够引起更彻底的坏死且对肝脏功能的影响更弱。因此，有研究者认为采用TACE联合射频治疗肝脏肿瘤对于提高肿瘤的坏死率和降低卫星灶的发生是一个理想的治疗途径[9]。 参 考 文 献 [1]Alba E, Valls C, Dominguez J, et al. 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J Vasc Interv Radiol, 2002, 13: 1225-1232. （收稿日期：2010-04-18） （本文编辑：黄晨） 中华医学会肝脏病杂志版权 |