【关键词】 脂肪性肝病； 诊断； 评价研究 Noninvasive diagnosis of fatty liver disease QU Ying, LU Lun-gen. 【Key words】 Fatty liver disease; Diagnosis; Evaluation studies 【First author抯 address】 Department of Gastroenterology, Shanghai First People抯 Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200080, China Corresponding author: LU Lun-gen, Email: lungenlu1965@ yahoo.com 脂肪性肝病（fatty liver disease，FLD）依病因可分为酒精性脂肪性肝病（ALD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。我国学者对FLD病因分析的流行病学调查发现，ALD占7.56%，NAFLD则高达92.43%[1]，提示后者是我国FLD的主要类型。关于FLD的诊断，曾经强调必须有肝活体组织检查才能够确诊，近年来随着非创伤性诊断手段的发展，特别是B超、CT、磁共振成像（MRI）在临床的广泛应用，同时结合患者的病史，临床表现和实验室检查结果，常常可以判断FLD的病因、病期和严重程度，现就脂肪性肝病的非创伤性诊断研究进展做一综述。 一、脂肪性肝病的诊断评估方法 1．病因和临床评估：FLD的发病过程，与机体的免疫状态、营养因素、遗传背景、生活方式等密切相关。大量饮酒是ALD的主要诱因，而在NAFLD中，肥胖、糖尿病、高脂血症等都是主要的危险因素，其中肥胖、高龄、糖尿病和高血压等被证明是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化出现的独立危险因素, 并且和疾病的严重程度相关。FLD的临床表现轻微，常无特异性，多在体检中被发现，可有食欲减退、恶心、乏力、肝区疼痛、腹胀以及右上腹压迫或胀满感，体检可发现肝肿大，中上腹无明显压痛。 2. 生物化学评估：单纯FLD其肝功能多无明显改变，脂肪性肝炎时，可有ALT和AST升高，提示肝细胞受损。酒精性肝炎中AST升高更明显，AST/ALT比值>2，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）早期升高；NASH中以ALT升高为主，AST/ALT比值<1（比例倒置>1是NAFLD进展期的表现）、碱性磷酸酶、GGT轻度升高。ALT水平可反映组织学进一步的进展，但在NAFLD中进一步组织学的变化也可以在转氨酶正常的情况下存在，ALT水平并不与肝纤维化的进展相互平行。因此实验室检查并不能确切反映FLD的有无及其程度。 3. 影像学评估：B超是目前应用最广泛的检查FLD的影像学手段，超声图像表现为在肝内脂肪浸润时可发现肝实质内回声增强，其敏感度为60%～94%,且随脂肪性变增加敏感度增加，特异度为84%～95%[2]。但当肝脂肪性变程度小于30%者超声难以检出，依赖超声可能会漏诊25%～33%。CT诊断FLD的特异度高于B超，但敏感度较差，且增强CT对FLD的诊断价值并不优于CT平扫。CT可利用密度梯度管对肝脏脂肪进行半定量评价，通过肝脾比值对FLD严重程度进行分级，但因其放射性限制了对儿童的使用和对疾病的动态观测。B超和CT都不具备区分单纯性FLD和脂肪性肝炎的能力。 4．病理学检查：肝活体组织检查是FLD诊断的金标准，肝活体组织检查有利于准确了解疾病的分级和分期，判断疾病的进展和预后，但因其有创检查及缺乏动态观测而限制了临床上的使用范围。 二、脂肪性肝病的非创伤性评估 理想的非创伤性生物学指标必须是肝脏特异性的，具有简便易行、可重复、价格低廉等特点，并且对疾病各阶段检测的准确性高，能够从单纯性FLD中准确鉴别出脂肪性肝炎，确定肝脏纤维化的程度，并且在一定程度上对疾病的预后做出判断，非创伤性评估的内容包括肝脏脂肪性变的程度、肝脏炎症程度和肝脏纤维化的程度。 1．肝脏脂肪性变的评估：（1）影像学评估：MRI可较好的评估肝脏脂肪性变性程度，并且和肝活体组织检查有很好的相关性。对于较小程度的肝脏脂肪性变检测，MRI要优于B超。Qayyum等[3]研究发现脂肪饱和快速自旋回波MRI相比异相梯度回波MRI对于肝脏脂肪含量有更精确的定量，尤其在肝硬化患者中。磁共振技术使用化学位移成像和体内质子核磁共振波谱能够检测到肝脏脂肪含量的微小变化。它们可以作为一种辅助完成全身磁共振成像的一部分，比较肝脏脂肪含量和全身脂肪组织分布[2]。（2）肝脏脂肪性变的生物化学评估Steato Test：目前惟一的血清学检测脂肪性变性就是Steato Test[4]［包含FibroTest ActiTest中的6个参数（α2巨球蛋白、肝珠蛋白、载脂蛋白A1、GGT、胆红素、ALT），加上人体质量指数、血清胆固醇，甘油三酯、血糖和调整后的年龄和性别］。在病毒和乙醇所致肝脏脂肪性变性患者中验证，Steato Test在诊断脂肪性变性>5%时受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为0.8，高于常规指标GGT（0.66）、ALT（0.61）。截断值为0.3时, SteatoTest的敏感度是85%～100%，而当截断值0.7,其特异度在83%～100%，在脂肪性变性患病率为30%时其阴性预测值（NPV）为93%，阳性预测值（PPV）为63%。SteatoTest是一个简单、非侵入性的定量估算肝脂肪性变的方法，可减少肝活体组织检查的需要，但是仍需前瞻性的研究来证实和支持此方法的临床使用。 2. 肝脏炎症程度的评估：目前尚没有一个完全独立的指标可以反映肝脏的炎症情况，因此多采用指标组合的方法来确定肝脏炎症。依据这些生物学标志物估计慢性肝病患者的损伤程度，可减少进行肝活体组织检查的需要。 Nash Test[5]应用的目的是便于在NAFLD中区分NASH患者。Nash Test包括Fibro Test（α2巨球蛋白、肝珠蛋白、载脂蛋白A1、GGT、胆红素、年龄、性别）加上身高、体质量、甘油三酯、胆固醇、ALT和AST共13项指标。Nash Test在验证组诊断NASH、边缘性NASH时和非NASH时AUROC值分别为0.79、0.69、0.83。结合所有患者Nash Test对NASH诊断特异度94% (PPV＝66%)敏感度33% (NPV＝81%)，对边缘性 NASH 或者 NASH诊断的特异度50% (PPV＝74%)敏感度88% (NPV＝72%)。Nash Test是一种简单的和非侵入性的定量估计非酒精性肝炎的方法，对于早期发现NASH有指导意义，避免了一些肝活体组织检查的必要。目前研究中其他诊断NASH组合还包括：（1）Dixon等[6]做的HAIR评分：包括高血压、ALT（>40U/L）、胰岛素抵抗。至少两项参数的存在对于预测NASH都有很高的灵敏度和特异度，其诊断NASH的AUROC值为0.9。（2）Palekar等[7]采用年龄（>50岁）、女性、AST（>45U/L）、人体质量指数(> Ash Test[10]是为了在慢性酒精性肝病患者中区分酒精性肝炎患者。包括FibroTest Acti Test中的6个组分加上AST。Ash Test在两个验证组诊断中-重度Ash患者的AUROC分别为0.88和0.89，Ash Test中位值在对照组、无或轻度ASH、中度ASH、重度ASH分别为0.005、0.05、0.64和0.84（各组间P<0.05）。在截点值0.5处ASH的敏感度0.8，特异度0.84。在重型饮酒患者中，Ash Test是一种简单的和非侵入性的定量估计酒精性肝炎方法，可减少肝活体组织检查的必要，对早期干预酒精性肝炎有益。除了早期诊断干预外，临床也有应用于酒精性肝炎评估预后的指标：（1）马德里判别函数[11]：计算公式=4.6×[患者的凝血酶原时间（s）-对照凝血酶原时间（s）]+血清胆红素水平（mg/dl）。评分>32表示重度酒精性肝炎，是开始使用皮质类固醇的阈值。（2）终末期肝病模型（MELD）评分[12]＝9.57log肌酐（mg/dl）+3.78log胆红素（mg/dl）+11.2log国际标准化比值+6.43。MELD评分可在www.mayoclinic.org/meld/mayomodel7.html 上计算，评分越高预后越差。MELD评分还可用于预测患者等待肝移植过程的死亡危险。（3）格拉斯哥评分[13]包括：年龄、白细胞、尿素氮、患者凝血酶原时间/对照凝血酶原时间，胆红素，分数越高也是提示预后越差。 3. 肝纤维化的评估:脂肪性肝病最严重的后果就是肝硬化及其并发症，而肝纤维化是各种慢性肝病进展为肝硬化的共同途径。因此准确判断肝纤维化的进展对于脂肪性肝病的患者来说非常重要。（1）反映纤维化的血清学指标：肝纤维过程中伴随细胞外基（ECM）的改变，周围血中ECM某些代谢产物浓度或ECM降解酶的活性指标包括Ⅲ型前胶原氨基端肽、Ⅳ型胶原及其7S区、Ⅰ型胶原羧基肽、层黏连蛋白、透明质酸、基质金属蛋白酶-1和金属蛋白酶组织抑制剂-1等的含量，被证实与肝纤维化的程度密切相关。研究显示ALD中血清金属蛋白酶组织抑制剂-1水平在早期肝纤维化时即有升高，升高程度与肝组织学纤维化程度呈显著正相关，且能反映组织学的动态变化[14]。这些作为反映ECM变化的血清学指标在单纯性FLD多无明显变化，脂肪性肝纤维化时有升高趋势，在肝硬化中升高更明显，有助于确定FLD的分期，但对于预测肝纤维早期尚缺乏深入研究。考虑到单指标的局限性，目前很多研究更集中于指标联合检测来提供非创伤性早期诊断依据。（2）肝纤维化的无创评分系统：常用的有：①PGA指数：Poynard等[15]对333例酗酒者肝活体组织检查和血清学指标研究，发现PGA指数（包括凝血酶原时间、GGT、载脂蛋白A1）可准确用于酒精性肝硬化的判断，也有研究在PGA基础上再加上α2-巨球蛋白和其他纤维化的指标。②Fibro Test：年龄、性别、总胆红素、脂蛋白A、GGT、α2-巨球蛋白和肝珠结合蛋白5项指标，用于判断肝纤维化程度，其诊断进展期肝纤维化AUC值为0.86；加上ALT判断肝脏活动度，组成FibroTest-ActiTest分别用来判断肝脏纤维化和炎症坏死活动度的检测[16]。③NAFLD纤维化积分：包括年龄、人体质量指数、血小板计数、白蛋白、AST/ALT比值、空腹血糖增量或糖尿病。其诊断进展期纤维化AUROC值为0.88（建模组），0.82（验证组）[17]。④欧洲纤维化研究组筛选年龄、透明质酸、Ⅲ型前胶原氨基端肽、金属蛋白酶组织抑制剂-1,建立纤维化模型，对于诊断中、重度纤维化灵敏度90%，诊断无或轻度纤维化的NPV为92%，较适用于慢性丙型肝炎、ALD和NAFLD[18]。而选用透明质酸、Ⅲ型前胶原氨基端肽、金属蛋白酶组织抑制剂-1组合对NAFLD患儿身上也可精确评估肝纤维化[19]。结合肝功能和肝纤维化ECM代谢密切相关的指标，有望可以更灵敏、准确的反映出肝纤维化的形成及其发展。目前的指标组合在诊断重度肝纤维化方面有着较高的灵敏度和特异度，但对于早期肝纤维化的诊断尚不能满足临床早期诊断和病情动态监测的需要。（3）瞬时弹性超声：瞬时弹性超声是一种新型可重复应用的快速无创性技术，通过测定肝脏硬度指标来评估肝纤维化程度。通常肝硬化患者的肝脏硬度指标值介于12.5～75.5kPa之间。研究表明711例慢性肝病患者发现肝脏硬度与肝纤维化分期显著相关(r＝0.73，P<0.01)，肝脏明显纤维化（METAVIR评分F>2）、严重纤维化（METAVIR评分F3）以及肝硬化患者其AUROC分别为0.80、0.90、0.96。肝脏硬度指标甄别阈为17.6kPa时，诊断肝硬化PPV和NPV均在90％以上[20]。Meta分析显示在对临床Ⅱ～Ⅳ期的肝纤维化，弹性超声的诊断灵敏度为70%，特异度为84%，提示瞬时弹性超声在未来诊断肝硬化方面的潜在价值[21]。瞬时弹性超声是作为一种颇有前景的用于监测慢性肝病患者肝硬化程度的无创性技术，对这些患者的随访及后续治疗亦十分重要，目前还需要大规模前瞻性的临床研究来进一步评估该技术。 三、结语 肝活体组织检查仍是目前诊断FLD的金标准，有助于准确判断肝脂肪性变、炎症和纤维化的程度，为预后判断提供良好的资料。而临床上迫切需要新的，准确可靠而又简单易行的非创伤性诊断方法。因此积极寻找无创性的诊断FLD的血清学指标和影像学指标，来鉴别脂肪性肝炎和单纯性FLD并早期发现肝纤维化是目前学者们研究的重点和热点。随着我们对FLD发病机制的深入了解，更多的合理的血清学标志物将被研发，涉及到氧化应激途径（如血清氧化低密度脂蛋白、脂质过氧化物）、细胞凋亡途径（细胞角蛋白-18）、肿瘤坏死因子-α和代谢相关的新指标（脂肪因子、抵抗素、内脏脂肪素、视黄醇结合蛋白-4）等均有相关报道，但临床实用意义尚需进一步验证。影像学的诊断方法也取得了巨大进步，但在检查技术和量化分析方面尚需要进一步改善和提高，合理的利用这些新技术也将为无创性诊断脂肪性肝病和患者治疗后的随访提供有效的手段，进一步推动诊断和治疗水平。 参 考 文 献 [1]Fan JG, Zhu J, Li XJ, et al. 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