【关键词】肝炎病毒，乙型； 治疗，抗病毒； 疗效预测； 核苷（酸）类似物 Responsive prediction in anti-HBV treatment with nucleos(t)ide analogue DOU Xiao-guang, DING Yang. 【Key words】Hepatitis B virus; Treatment, antiviral; Responsive predict; Nucleos(t)ide analogue 【First author’s address】Department of Infectious Disease, Shengjing Hospital Affiliated to Chinese Medical University, Shenyang 110004, China Email: douxg@sj-hospital.org 口服核苷（酸）类似物（NAs）抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗10余年的临床实践表明，由于它们不能在短期内彻底清除病毒，特别是肝组织中的cccDNA，因此，在慢性乙型肝炎的治疗中需要长期应用。然而，长期治疗的时间很难确定，过早停药极易出现疾病复发；另一方面，长期应用又不可避免的会出现病毒变异及耐药问题，如不及时处理，可能会导致严重的临床后果。因此，对长期治疗疗效的预测对于增加患者的依从性、及时调整治疗方案并最大限度地提高疗效至关重要。 一、疗效预测的目的及意义 口服NAs抗HBV治疗的疗效为什么需要预测？首先，慢性乙型肝炎是由HBV介导的一种免疫性疾病。由于感染病毒的时间及年龄的不同，机体对病毒的免疫状态不同。众所周知，对于免疫耐受期的患者，抗病毒治疗的疗效很差，即使都是处在免疫清除期的患者对不同的药物，甚至是相同药物的疗效的差别也是非常大。对于疗效不佳的患者，如果继续同一种药物治疗，一方面会大量浪费医疗资源，同时也可能给后续治疗带来困难，更重要的是少部分患者会出现耐药后的病情加重，甚至肝功能失代偿导致死亡。因此，口服NAs抗HBV的长期治疗必须对疗效进行预测。通过疗效的预测，一方面可以大大增加医生的治疗信心及患者的依从性，更重要的是根据治疗中患者对药物的不同反应，确定患者的治疗时间，及时调整或变更治疗方案，并预测患者可否停药，停药后是否复发，复发后再治疗的方案。 二、疗效预测的指标及评价 要想对口服NAs抗HBV治疗的疗效做出合理、准确和可靠的预测，首先必须确定一些可靠且在临床上可操作的的判断疗效的指标，其次，我们都知道慢性乙型肝炎抗病毒治疗的目标就是通过长期持久地抑制病毒，达到延缓疾病进展、降低肝硬化及肝细胞癌的发生，延长生存期，提高生活质量。因此，疗效的评价包括生化学应答、病毒学应答、血清学应答和组织学应答。相应的评价指标也就包括HBV DNA及其血清学标志物、ALT和肝组织病理学检查结果。 1. 生化学预测指标：治疗前后肝脏的酶学指标、血清胆红素水平、血清白蛋白定量等指标的改善都可以作为疗效的评价指标，其中血清ALT的水平是目前最简单且被广泛接受的代表肝脏炎症的最敏感指标。ALT的升高及正常化代表肝脏炎症及其改善情况，因此，它除了被用作决定开始抗病毒治疗的指标外，也是对治疗应答及治疗后复发的最主要的监测指标。 2. 病毒学预测指标：目前应用的所有口服NAs药物均为直接抗病毒的药物，而HBV DNA的水平可直接反应病毒血症的情况。因此，DNA的下降是抗病毒疗效的最直接和可靠的指标，它在治疗的不同时间点下降的速度和幅度在决定治疗的策略方面更是至关重要。且治疗前病毒水平的高低对于判断患者是否已经进入免疫清除期、选择药物的种类都有很大的帮助。 3. 血清学预测指标：血清学指标包括HBeAg消失及血清学转换（HBeAg阳性慢性乙型肝炎）、HBsAg消失和（或）血清学转换。经过治疗出现HBeAg消失或HBeAg血清学转换后，标志着疾病缓解、组织学改善，同时肝硬化和肝细胞癌的发生率均大大降低，且停药后的复发率也会明显减少。而HBsAg消失和（或）血清学转换是临床上最接近治愈的指标。 4. 组织学预测指标：组织学指标一般用组织学活动指数（HAI）来表示，包括肝组织的炎症改变及纤维化程度的分析，通过计算组织学炎症及纤维化评分，以及治疗后分数下降程度来评价疾病的恶性程度及药物的疗效。但由于肝活组织检查是一种有创伤性检查，不适合反复检查，因此，在临床上主要用于初始治疗决策上，对于疗效的预测应用有一定的局限性。 5. 有待进一步研究的疗效预测指标：尽管目前对于抗病毒治疗疗效的监测指标较多且对临床上的治疗有较好的指导作用，但由于这些指标均为替代性指标，因此，有必要进一步研究其他相关的检测指标，以更好地指导临床治疗。包括HBcAg定量、HBeAg定量和HBsAg定量，重要的不是单一的定量值，而是下降的速度和幅度。另外，肝组织cccDNA水平检测可能是最直接和可靠的指标，也可能只有当肝组织中的cccDNA完全被清除后，疾病才能得到真正的治愈。但cccDNA一般存在于肝细胞核内，通过肝活组织检查对cccDNA进行定量来监测抗病毒疗效尚存在一定困难。 三、如何对疗效做出正确预测 在临床实际工作中，疗效预测有助于提高疗效、预防耐药、缩短疗程、降低治疗成本，最终提高患者的依从性,是慢性乙型肝炎患者坚持治疗直到治疗终点的有效保障。要做到对抗病毒治疗疗效做出正确的预测，首先在治疗前就要对患者的疾病严重程度做出准确的评价，同时还要充分了解所有药物的特点，并在治疗的整个过程中根据患者对治疗的不同反应实时进行疗效的预测。因此，对于抗病毒治疗的疗效预测应该包括治疗前预测、治疗中预测、长期疗效预测及停药后复发的预测。 1. 根据患者治疗前疾病检测指标选择患者并决定治疗时机：在最近更新的2009年欧洲肝脏学会（EASL）指南中明确提出了根据基线特征和治疗中应答可预测远期疗效[1]。以替比夫定全球多中心临床试验结果为例，基线ALT水平≥2×ULN，且HBV DNA ＜9 log10拷贝/ml的HBeAg阳性患者经替比夫定治疗24周时血清HBV DNA 检测不到者，继续治疗到2年时, HBV DNA 检测不到者达89%，HBeAg血清学转换率达52%，ALT复常者达81%，发生病毒学耐药者仅2%；同样,基线HBV DNA＜7 log10拷贝/ml的HBeAg阴性患者，替比夫定治疗24周时血清HBV DNA检测不到者,继续治疗到2年时HBV DNA检测不到者达91%，ALT复常者达83%，病毒学耐药发生率亦为2%[2]。GLOBE研究分析表明，替比夫定患者治疗24周时血清HBV DNA水平可预测2年时HBV DNA检测不到发生率、HBeAg血清学转换率、ALT复常率及病毒耐药率。 2. 治疗中根据患者应答反应预测长期疗效并决定更改治疗策略：首先，应在治疗12周后根据患者HBV DNA的水平来判断患者是否是初始治疗失败。然后以治疗24周时HBV DNA的水平作为早期预测疗效的指标。将患者分为完全病毒学应答（PCR阴性）、部分病毒学应答（HBV DNA 300~<1000拷贝/ml）和无应答（HBV DNA≥1000拷贝/ml）。完全病毒学应答的患者继续同种药物治疗，每3~6个月复查一次HBV DNA。对部分病毒学应答的患者，如果采用的是低基因屏障的药物（如拉米夫定、替比夫定），就应加用另一种药物联合治疗；如果采用的是高基因屏障的药物（如恩替卡韦），继续同种药物治疗至48周，但应每3个月复查1次HBV DNA；如果采用的不是强效或抗病毒作用起效较慢的药物（如阿德福韦）也可继续同种药物治疗至48周，但应每3个月复查1次HBV DNA，如果48周取得了完全病毒应答则继续该药物治疗，否则应加用另一种没用交叉耐药的药物。对无应答的患者应加用另一种强效的药物联合治疗，并应该每3个月复查1次HBV DNA [3-7]。 3. 停药后复发的预测：尽管慢性乙型肝炎需要长期进行抗病毒治疗，其疗效与疗程成正比。但并不是所有的患者都需要终身治疗，达到满意或理想治疗终点的患者是可以停药的。但停药后仍需要进行定期随访，及早发现复发的病例进行再治疗。因此，就要求我们对停药患者是否复发及复发时间进行预测。预测的指标包括停药是HBV DNA的水平、患者的年龄及发生应答后的巩固治疗时间。Lee等[8]对49例拉米夫定治疗后获得HBeAg转阴或血清学转换的患者继续分别接受拉米夫定100 mg/d延长治疗6个月（n = 23）和12个月（n = 26）,停药后每2~3月随访1次至少12个月；结果显示停药时HBV DNA水平越低，复发的比例越低。当停药时HBV DNA < 200拷贝/ml时，复发率仅仅为30%，相反如果停药时HBV DNA>1000拷贝/ml,则复发率可高达70%。同样，发生HBeAg血清学转换后，巩固治疗的时间越长，复发率越低。Chien等[9]对82例接受拉米夫定治疗的患者进行分析,所有患者接受平均16个月的拉米夫定治疗，获得完全应答（HBeAg血清学转换，HBV DNA检测不到,ALT正常）平均随访44个月；巩固治疗超过8个月者，其复发率<20%，相反巩固治疗短于8个月者，其复发率>50%。另外，停药时患者的年龄也与其是否复发密切相关。Yoon等[10]对467例HBeAg（+）韩国CHB患者，以拉米夫定100mg/d治疗超过12个月，随访5年，结果显示，年龄 < 40岁且HBeAg血清学转换后巩固治疗持续时间 > 12个月的患者，复发率 < 20%，如果年龄 > 40岁且巩固治疗的时间 < 12个月，复发的比例可高达90%。 总之，随着越来越多的口服抗病毒药物在临床上的应用，如何用早期患者对药物的治疗反应来预测其长期的疗效，以求达到最好的疗效和最低的耐药率，并及时调整治疗方案将会一直是肝病专家研究的热点问题。疗效预测是一个不断发展的过程，不同的药物可以有不同的路线图，在实际临床应用中，关于预测还有许多问题仍有待进一步研究，如早期HBsAg定量对远期HBeAg血清学转换的预测，早期HBeAg定量对远期HBeAg血清学转换的预测，早期HBV DNA下降幅度对远期疗效预测，免疫因子水平对HBeAg血清学转换的预测等问题，尚需在不断研究中解决。 参 考 文 献 [1]European Association For The Study Of The Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009, 50: 227-242. [2]Zeuzem S, Buti M, Gane EJ, et al. Baseline parameters predict both early virologic response and longer term outcomes for telbivudine-treated patients with chronic hepatitis b (The GLOBE Study). Hepatology, 2007, 46 Suppl 1: [3]Andersson KL, Chung RT. Monitoring during and after antiviral therapy for hepatitis B. Hepatology, 2009, 49(5 Suppl):S166-173. [4] [5]Reddy KR, Rustgi V, Zeuzem S, et al. Week 24 is the optimal time point for predicting outcomes at 2 years with telbivudine. Global Antiviral J, 2007, 121 Suppl 2:13. [6]Gane E, Lai CL, Min A, et al. Adefovir salvage therapy for virologic breakthrough in telbivudine-treated patients from the GLOBE study. J Hepatol, 2007, 46 Suppl 1: S187. [7]Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al. Report of an international workshop: Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5:890-897. [8]Lee HC, Suh DJ, Ryu SH, et al. Quantitative polymerase chain reaction assay for serum hepatitis B virus DNA as a predictive factor for post-treatment relapse after lamivudine induced hepatitis B e antigen loss or seroconversion. Gut, 2003, 52:1779-1783. [9]Chien RN, [10] (收稿日期： （本文编辑：金生） 中华医学会肝脏病杂志版权 |