【关键词】 肝炎病毒，乙型； 脂肪肝； 肝纤维化； 肝硬化； 超声检查 A review on the relationship between metabolic syndrome and chronic hepatitis B Henry Lik-yuen Chan, SHI Jun-ping. 【Key words】Hepatitis B virus; Fatty liver; Liver fibrosis; Liver cirrhosis; Ultrasonography 【First author’s address】Department of Medicine and Therapeutics, the Chinese University of Hong Kong, Hong Kong SAR, China Email: hlychan@ cuhk.edu.hk 在亚洲，慢性乙型肝炎（CHB）是导致肝硬化和肝细胞癌的最常见原因,目前已证实可促进肝纤维化和肝硬化发生的危险因素包括：年龄大，男性，饮酒，合并感染丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒，ALT升高，高HBV DNA载量，基因C型等[1]。Iloeje等[2]一项随访超过10年的前瞻性研究显示肝硬化发生与HBV DNA载量相关。 代谢综合征（MetS）是包括了2型糖尿病、高血压、中心性肥胖和高脂血症等的多元代谢紊乱状态。在全球，MetS发病率迅速增加，约有13%的香港成人患有MetS[3]。MetS的中心环节是胰岛素抵抗（IR）。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是以肝脏脂肪变性伴或不伴有炎症坏死和纤维化为特征，与IR关系密切，最终也会进展为肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌[4]。研究表明伴有2型糖尿病的NAFLD患者进展为肝纤维化的风险将大大增加[5]。 临床上，脂肪肝往往与其他慢性肝病共同存在。30%～70%的慢性丙型肝炎（CHC）患者伴有肝脂肪变，合并有肝脂肪变的CHC患者进展为肝纤维化的速度加快，同时对聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的病毒学应答明显降低，且这一作用独立于HCV基因型[6-8]。基因1型和4型HCV感染CHC患者，胰岛素抵抗（IR）与高的病毒载量和严重的肝纤维化相关，并独立于肝脂肪变[9]；另一方面，基因3型HCV则可直接导致肝脂肪变。 1. CHB是否增加了患MetS的风险？来自中国杭州和台湾的两项大规模研究观察了CHB和MetS的关系[10-11]。HBsAg阳性者在杭州（n＝7437）和台湾（n＝53528）研究人群中的患病率分别为11.5%和12.6%。将MetS的诊断标准定义为空腹血糖升高、高血压、低高密度脂蛋白血症，高甘油三酯血症和中心性肥胖（杭州）/总体肥胖（台湾），MetS的总患病率则分别为8.4%和9.3%。同时两项研究均发现CHB患者MetS发生率显著低于对照人群。在杭州，CHB患者MetS的患病率为5.9%，而对照人群为8.8%（OR＝0.65, 95% CI 0.48～0.88, P＝0.003）；与之相似，MetS在台湾CHB患者和非CHB人群中的患病率分别为8%和10.9%（OR＝0.84, 95% CI 0.76～0.93, P<0.01）。CHB患者MetS患病率低主要是由于这些患者高甘油三酯血症的患病率显著低于对照人群，在杭州和台湾CHB患者中高甘油三酯血症的优势比（OR）分别为0.62和0.65。 2. CHB是否增加了肝细胞脂肪变的发生？来自不同国家和地区的众多研究均通过肝组织活检来调查CHB患者肝脂肪变的患病率及其危险因素[12]。最大的一项研究来自中国杭州，在1915例CHB患者中肝脂肪变的检出率为14%[13]。所有的研究一致表明，肝脂肪变与人体质量指数（BMI）、腰围、糖尿病和血脂异常等代谢因素相关，而病毒因素包括HBeAg状态和HBV DNA载量都不是CHB患者肝脂肪变发生的危险因素。换言之，HBV似乎并未增加肝脂肪变的风险。 CHB患者肝脂肪变程度与肝脏损害（炎症和纤维化）呈负相关。肝脂肪变通常更易发生于组织学上炎症坏死程度较轻（G0～1, 17.2%对G2～4, 10.5%; P<0.01）和纤维化分期较低（S0～1, 16.9%对S2～4, 13.2%; P<0.01）的患者[13]。这现象同样见于NAFLD患者，即肝脂肪变与NAFLD患者肝病的严重程度并无明显相关。在一个纵向的6年随访研究中，对17例NAFLD患者重复行肝活组织检查术，结果显示尽管肝脂肪变程度减轻了，但肝纤维化程度却进展了[14]。因此，NAFLD的自然病史可能是从单纯脂肪变开始，然后随疾病进展脂肪变逐渐减轻而纤维化却逐渐加重，肝脂肪变程度并不能很好地反映NAFLD患者的肝脏损害。 3. MetS是否增加了CHB患者肝纤维化风险？虽然HBV感染似乎降低了发生MetS的危险，与肝脂肪变发生也无内在联系，但合并的MetS是否会促进慢性HBV携带者的肝病进展目前尚不明确。杭州的基于肝组织学的研究显示，CHB患者肝纤维化的危险因素有高BMI、高ALT水平、HBeAg阳性以及高HBV DNA载量[13]。在香港利用非侵入性血清标志物评价肝纤维化的研究中，高BMI也被认为与肝纤维化明显相关[15]。而高BMI被认为是MetS的一个组分或危险因素，先前的组织学研究已充分显示MetS和CHB患者肝纤维化呈正相关。 基于肝组织病理学的大规模临床研究难以开展。在临床中，除非进行科研，ALT持续正常、年轻HBeAg阳性的患者很少接受肝活组织检查；而ALT持续正常的HBeAg阴性患者也极少进行肝活组织检查评估[16]。因此先前大部分有关CHB自然史的研究中几乎都不能包括完整的HBV感染疾病谱，而是倾向于研究那些疾病相对不稳定和严重的患者。 最近，许多非侵入性的肝纤维化评价方法包括血清和临床生物化学标志、检测肝脏硬度（LSM）的瞬时弹性图等已经开始用于临床[17]。一份系统性的综述显示，LSM在肝硬化检测中有高度的敏感性和特异性，且选择偏倚很小，是开展大规模人群肝纤维化研究的理想工具[18]。在中国香港一项针对1466例CHB患者的前瞻性队列研究中，采用LSM评估患者的肝脏硬度和国际糖尿病联盟（IDF）的标准评估MetS[20]，134（9%）例患者接受肝活组织检查进行组织学评估。结果显示CHB患者MetS患病率为13%，与先前报道的香港普通人群的MetS患病率基本一致[3]。该研究根据以前验证研究结果的两个LSM界值来定义肝硬化，其中一个低的LSM界值（>8.4kPa）检出组织学上肝硬化患者（定义为可能的肝硬化）的敏感性在90%以上，而另一高的LSM界值（>13.4kPa）证实组织学肝硬化（定义为很可能的肝硬化）的特异性也超过90%；而肝硬化的真实发生率很可能介于可能的肝硬化与很可能的肝硬化之间。在这项研究中，可能的肝硬化和很可能的肝硬化患者分别为32%和13%，而病理学证实的肝硬化（METAVIR F4）占所有肝活组织检查患者的24%[19]。该研究还发现，MetS增加了CHB患者发生肝硬化的风险[20]。具有MetS的CHB患者51%有可能的肝硬化，无MetS的CHB患者仅29%出现可能的肝硬化；同样，很可能的肝硬化在有MetS和无MetS的CHB患者分别占24%和11%。在肝活组织检查的病例中，具有MetS的患者有39%为肝硬化，而在无MetS患者肝硬化发生率只有11%。除性别、年龄、低白蛋白血症和高ALT之外，MetS同样是可能的肝硬化（OR 1.6, 95% CI 1.1～2.4, P＝0.008）和很可能的肝硬化（OR 3.3, 95% CI 2.1～5.2, P<0.01）发生的独立危险因素。而且，MetS组分越多的CHB患者发生肝硬化的风险越大，只有1个MetS组分的CHB患者发生可能的肝硬化的OR值是1.2，发生很可能的肝硬化的OR值是1.4，而具备所有5个MetS组分的患者，发生可能的肝硬化和很可能的肝硬化的OR值则分别升至8.2和5.5。 总之，HBV感染似乎可以降低MetS的风险，但导致这一结果的原因尚不清楚。HBV感染可能不会直接或间接通过IR而导致肝细胞脂肪变。另一方面，MetS却又增加了CHB患者肝纤维化和肝硬化的风险。因此，在诊治CHB患者时，除了常规的处置和管理之外，还应积极寻找该患者是否存在MetS及其组分的证据。因合并MetS的CHB患者更易或更早发生肝硬化，鉴于肝硬化相关治疗和监测的重要性，有必要加强该人群肝硬化的筛查。亟需进一步的研究来评价针对CHB患者并存MetS的治疗可能获得的临床效益。 参 考 文 献 [1]Tran TT, Martin P. Hepatitis B: epidemiology and natural history. Clin Liver Dis, 2004, 8: 255-266. [2]Iloeje UH, Yang HI, Su J, et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology, 2006, 130: 678-686. [3]Ko GT, Tang JS. Metabolic syndrome in the [4]Chan HL, de Silva HJ, Leung NW, et al. How should we manage patients with non-alcoholic fatty liver disease in 2007? J Gastroenterol Hepatol, 2007, 22: 801-808. [5]Wong VW, Hui AY, Tsang SW, et al. Metabolic and adipokine profile of Chinese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006, 4: 1154-1161. [6]Rubbia-Brandt L, Fabris P, Paganin S, et al. Steatosis affects chronic hepatitis C progression in a genotype specific way. Gut, 2004, 53:406-412. [7]Tsochatzis E, Papatheodoridis GV, Manesis EK, et al. Hepatic steatosis in genotype 4 chronic hepatitis C is mainly because of metabolic factors. Am J Gastroenterol, 2007, 102: 634-641. [8]Poynard T, Ratziu V, McHutchison J, et al. Effect of treatment with peginterferon or interferon alfa-2b and ribavirin on steatosis in patients infected with hepatitis C. Hepatology, 2003, 38: 75-85. [9]Moucari R, Asselah T, Cazals-Hatem D, et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis. Gastroenterology, 2008, 134: 416-423. [10]Luo B, Wang Y, Wang K. Association of metabolic syndrome and hepatitis B infection in a Chinese population. Clin Chim Acta, 2007, 380: 238-240. [11]Jan CF, Chen CJ, Chiu YH, et al. A population-based study investigating the association between metabolic syndrome and hepatitis B/C infection (Keelung Community-based Integrated Screening Study, 10). Int J Obes (Lond), 2006, 30: 794-799. [12]Fan JG, Chitturi S. Hepatitis B and fatty liver: causal or coincidental? J Gastroenterol Hepatol, 2008, 23: 679-681. [13]Shi JP, Fan JG, Wu R, et al. Prevalence and risk factors of hepatic steatosis and its impact on liver injury in Chinese patients with chronic hepatitis B infection. J Gastroenterol Hepatol, 2008, 23:1419-1425. [14]Hui AY, Wong VWS, Chan HLY, et al. Histological progression of non-alcoholic fatty liver disease in Chinese patients. Aliment Pharmacol Ther, 2005, 21: 407-413. [15]Hui AY, Chan HL, Wong VW, et al. Identification of chronic hepatitis B patients without significant liver fibrosis by a simple noninvasive predictive model. Am J Gastroenterol, 2005, 100: 616-623. [16]Papatheodoridis GV, Manesis EK, Manolakopoulos S, et al. Is there a meaningful serum hepatitis B virus DNA cutoff level for therapeutic decisions in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B virus infection? Hepatology, 2008, 48: 1451-1459. [17]Malik R, Afdhal N. Stiffness and impedance: the new liver biomarkers. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5: 1144-1146. [18]Talwalkar JA, Kurtz DM, Schoenleber SJ, et al. Ultrasound-based transient elastography for the detection of hepatic fibrosis: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5: 1214-1220. [19]Wong GL, Wong VW, Choi PC, et al. Assessment of fibrosis by transient elastography compared with liver biopsy and morphometry in chronic liver diseases. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6:1027-1035. [20]Wong GL, Wong VW, Choi PC, et al. Metabolic syndrome increases the risk of liver cirrhosis in chronic hepatitis B. Gut, 2009, 58:111-117.
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