【关键词】 肝炎, 丙型; 肝炎,乙型; 脂联素 Adiponectin and chronic viral hepatitis YIN Hong-zhu, 【Key words】 Hepatitis C; Hepatitis B; Adiponectin 【First author’s address】 Department of Infectious Disease,Third Affiliated Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050051, China Corresponding author: 脂联素是由脂肪组织产生的一种脂肪因子，其主要作用为调节能量代谢，提高胰岛素的敏感性，抑制动脉粥样硬化等。近年来研究显示，脂联素与炎症及多种肝病具有密切关系，现就脂联素在慢性病毒性肝炎的表达和作用作一综述。 一、脂联素概述 人脂联素由244个氨基酸组成，脂联素的一级结构包含一个由22个胶原蛋白重复延伸区组成的氨基端和半球状区组成的羧基端，此球形区域有一段与补体1的q片段（C1q）非常类似的氨基酸序列，均由相同电荷的氨基酸残基组成，可能参与脂联素与巨噬细胞表面的C1q受体结合，介导胶原纤维的移行过程，影响脂质合成与机体代谢。有学者还发现脂联素的二级结构域与肿瘤坏死因子α（TNFα）的结构高度同源，提示脂联素与TNFα具有竞争或相似的生物学功能。脂联素以高分子量、中分子量、低分子量3 种寡聚体的形式存在于血液中，并以寡聚反应依赖的方式发挥各种生物效应。多年来人们一直认为白色脂肪组织是脂联素产生的唯一场所。近年来研究结果显示，在正常生理情况下，骨骼肌、肾脏、肝脏、卵巢等多种组织均有脂联素的产生和表达。血清脂联素水平在胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和肥胖的情况下降低，在胰岛素敏感性增加和体质量减轻时上升[1］。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物可刺激脂联素的分泌，增加血清脂联素浓度和大分子量脂联素的比例。而一些诱导IR的激素，如β-肾上腺能激动剂、糖皮质激素则下调脂肪细胞中脂联素的分泌及其mRNA的表达[2]。男性血清脂联素的水平较女性低，推测是雄性激素抑制脂肪细胞表达脂联素。Simons等[3]研究发现，TNFα、白细胞介素-1β和干扰素γ以剂量和时间依赖的方式抑制人脂肪细胞总脂联素的分泌，提示促炎细胞因子抑制脂肪细胞脂联素的分泌和表达。 二、脂联素与慢性丙型肝炎 1. 脂联素与HCV感染：Akso~z等[4]观察了HCV感染组（空腹血糖水平、体重指数和IR均正常，ALT平均值显著升高，病毒载量平均为5.6×105IU/ml）与健康对照组血清脂联素水平，结果显示血清脂联素的浓度两组间差异无统计学意义。Tanaka等[5]分析了ALT正常的HCV携带者（非肥胖、非糖尿病、非饮酒、无脂肪肝表现）和HBV携带者（年龄、性别、体重指数和腰臀比两组相匹配）的脂联素水平，结果显示血清脂联素水平两组间差异无统计学意义。孟庆华等[6]观察了67例慢性丙型肝炎患者（肾功能正常，除外糖尿病、自身免疫性疾病、酒精性及非酒精性肝病、怀孕或哺乳期妇女）和42名健康对照者血清脂联素水平，结果显示脂联素水平两组间差异无统计学意义，但两组均显示男性血清脂联素水平低于女性。慢性丙型肝炎轻、中、重度间比较，虽然血清脂联素水平逐渐降低，但差异无统计学意义。血清脂联素水平与HCV RNA 载量之间，无统计学相关性。可见，在无代谢紊乱的情况下，即无肥胖、糖尿病和脂肪肝，慢性HCV感染可能不影响脂联素浓度，HCV RNA载量与脂联素水平无明确的相关性。但也有报道慢性丙型肝炎患者显示脂联素血清水平升高[7]，还有报道血清HCV RNA水平是低水平脂联素的独立预测因素[8-9]。因此关于脂联素与HCV RNA载量及ALT之间的关系，有必要扩大样本进一步观察和分析。 2. 脂联素与代谢综合征：在慢性丙型肝炎，肝脂肪变性和IR具有肯定的致病作用，而脂联素对二者均具有调节作用。大量研究结果显示：慢性丙型肝炎患者血清脂联素水平与体重指数、血清胰岛素水平、IR、肝脏脂肪变程度呈负相关，男性脂联素水平低于女性[8，10-13]。Grigorescu等[13]研究结果显示：存在代谢综合征的慢性丙型肝炎患者伴有低脂联素水平。 Durante-Mangoni等[14]报道有肝脂肪变的慢性丙型肝炎患者具有低脂联素血症，伴有高TNFα、IR、ALT、γ谷氨酰转肽酶、组织活动指数和纤维化积分。脂联素水平低的患者TNFα水平较高，脂肪变范围与脂联素水平成反比。当给予患者噻唑烷二酮类药物升高血清脂联素水平后，肝脂肪变性程度明显减轻[15]。但Kara等[16]观察发现，基因1型慢性丙型肝炎患者脂联素水平，与脂肪变的程度、HCV RNA 水平、组织活动指数、转氨酶和纤维化无相关性，认为排除了脂肪变的危险因素，脂联素与肝脂肪变的相关性不能确定。 有不少学者观察了HCV不同基因型与代谢指标和脂联素的关系，但结果不尽相同。Hsu等[11]报道HCV RNA基因1型患者较其他亚型具有更显著的IR和更低的脂联素水平，而Liu等[9]报道，脂联素低水平与HCV高负荷和基因2型显著相关。但更多报道[14，17]认为基因3型显示较低的脂联素水平, 基因3型感染者低脂联素水平独立的预测因素是肝脏脂肪变的范围。基因3型感染者IR与总脂联素和高分子量脂联素的下降相关，低分子量脂联素无变化，而基因1型感染者无此相关性[18]。慢性丙型肝炎经干扰素抗病毒治疗后，仅HCV RNA基因3型感染者脂联素水平较治疗前升高，认为HCV基因3型可能直接影响脂联素水平[17]。此结果的不一致是否与HCV地区分布差异有关，尚需多地区多中心资料分析。 存在代谢综合征的慢性丙型肝炎患者，有高IR和脂联素水平降低，基因3型显示较低的脂联素水平。低脂联素血症促进肝脏脂肪变和肝损伤。低脂联素基线水平还是干扰素抗病毒治疗后不发生病毒学应答的独立预测因素，故提高脂联素水平可能成为治疗慢性丙型肝炎的新方法[17]。 3. 脂联素及其受体在丙型肝炎的作用：脂联素发挥生物学作用是通过与其受体的结合来完成的。脂联素受体（adiponectin receptor，AdipoR）有两个亚型：AdipoR1和AdipoR2。AdipoR1主要存在于骨骼肌，也表达在T细胞和单核细胞。AdipoR2主要存在于肝脏中。Wedemeyer等[7]观察了脂联素及其受体在慢性丙型肝炎患者的潜在作用，发现慢性丙型肝炎患者肝脏脂联素表达与肝脂肪变、肝细胞CD95/Fas表达和肝脏炎症、纤维化呈正相关。肝细胞AdipoR2 mRNA表达与血清脂联素和肝脂肪变正相关，而肝细胞AdipoR1 mRNA表达在纤维化显著时减少。细胞学研究显示脂联素对HepG2细胞CD95/Fas的表达和凋亡起保护作用。认为，在慢性HCV感染，脂肪变上调肝细胞CD95/Fas的表达并因此增加凋亡，易于发生炎症和纤维化，而机体通过上调脂联素及其AdipoR2 mRNA在肝细胞的表达而对抗这种病理变化。 Palmer等[19]观察了慢性丙型肝炎患者总脂联素及其高分子量和低分子量异构体对HCV特异免疫反应的作用。血清总脂联素和高分子量脂联素在高体重指数的慢性丙型肝炎患者明显下降。抗HCV的特异免疫反应与低体重指数和高总脂联素和高分子量脂联素水平显著相关。体内外研究显示：总脂联素、高分子量脂联素可提高HCV特异的干扰素γ产生。故认为在慢性丙型肝炎患者，脂联素、体重指数和抗HCV免疫反应之间相互关联，总脂联素和高分子量脂联素的水平对HCV特异免疫反应的存在起着重要作用，而肥胖则抑制这种反应。 三、 脂联素与慢性乙型肝炎 Lu等[20]观察了140例成年人（其中21例为HBV感染者，余为健康者）血清脂联素与ALT水平，线性回归分析对年龄、性别、IR等因素进行调整后，发现ALT水平与血清脂联素水平呈负相关，不依赖于代谢因素和HBV携带状态。但Siagris等[12]观察了72例慢性丙型肝炎和73例慢性乙型肝炎患者血清脂联素水平，发现HCV感染者血清脂联素水平较HBV感染者明显升高。相关分析显示两组血清脂联素水平与AST、ALT、碱性磷酸酶、 球蛋白、高密度脂蛋白水平呈正相关，与体重指数、胰岛素、C肽和胰岛素抵抗呈负相关。回归分析显示HCV感染、高血清球蛋白水平和低C肽水平是高脂联素水平的预测参数。认为慢性丙型肝炎较慢性乙型肝炎进展缓慢与脂联素的较高水平有关。 Tsochatzis等[21]对慢性病毒性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎患者脂联素水平进行了观察，结果显示慢性乙型、丙型肝炎患者之间血清脂联素水平，差异无统计学意义，但高于非酒精性脂肪性肝炎患者。在慢性乙型、丙型肝炎患者脂肪变或炎症坏死程度与脂联素无相关性，认为肝炎的病原学可以影响脂联素水平。 Hui等[22]观察了100例慢性乙型肝炎患者脂联素水平与肝纤维化分期的关系及抗病毒治疗（38例，随机给予拉米夫定、聚乙二醇干扰素α-2b、拉米夫定+聚乙二醇干扰素α-2b治疗，疗程48周，治疗前后2次肝活组织检查）对脂联素水平的影响，发现血清脂联素水平与纤维化分期呈正相关，纤维化0～1期患者血清高分子量脂联素较肝硬化患者明显升高。抗病毒治疗后，纤维化程度减轻的患者血清总脂联素水平下降而高分子量脂联素升高。认为抗病毒治疗后脂联素下降与纤维化减轻有关。Lu等[23]也观察了经肝活组织检查证实的慢性乙型肝炎患者10例、慢性丙型肝炎患者11例，应用干扰素治疗24周前、后的脂联素水平，发现两组患者对干扰素有反应者脂联素水平较治疗前下降，而无反应者无此表现。但Lo等[24]报道慢性丙型肝炎患者经抗病毒治疗后，无论是否有病毒学应答，脂联素水平较治疗前升高，IR减轻。故关于慢性病毒性肝炎抗病毒治疗与脂联素水平的关系，尚有待扩大样本进一步研究。 脂联素在慢性肝病的表达受多种因素影响，肝纤维化、代谢综合征、性别、病毒载量、炎症细胞因子的释放等均可影响其水平，其中影响脂肪组织分泌脂联素的因素也不容忽视，研究要考虑到多方面干扰因素，综合分析，以便得出更科学、合理的结论。 参 考 文 献 [1]Milan G, Granzotto M, Scarda A, et al. 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