酒精性和非酒精性脂肪性肝炎的发病机制迄今尚未明确。以胰岛素抵抗和氧应激、脂质过氧化为核心的“二次打击”理论得到了大多数学者的认可。了解线粒体、内质网、氧应激与脂肪性肝炎的关系，有助于寻求新的有效治疗方法。 一、乙醇和脂质代谢、氧应激对线粒体的损害 线粒体主要功能是进行氧化磷酸化、合成ATP，细胞的凋亡或坏死也是通过线粒体介导的，并伴随组织的损伤和修复。线粒体是两层膜组成的封闭囊状结构，含有线粒体DNA（mtDNA）和核DNA（nDNA），mtDNA编码13种参与呼吸链形成的多肽，缺乏组蛋白保护和完善的自我修复系统，且靠近内膜呼吸链，极易受环境影响； nDNA编码大多数线粒体蛋白，在胞浆中合成后被转入线粒体。 由于呼吸链复合物与氧的隔离并不完全，小部份电子在经过呼吸链复合物Ⅰ、Ⅲ传递时，与氧发生反应形成超氧阴离子等活性氧(reactive oxygen species，ROS)。超氧阴离子能从线粒体顺乌头酸酶的4Fe4S簇上移走一个铁原子而导致顺乌头酸酶失活并阻碍三羧酸循环。ROS能够增加线粒体膜通透性（mtichondria permeability transition,MPT），导致线粒体功能丧失，引起自溶性降解。在线粒体的老化过程中，活性氧引起mtDNA链断裂、缺失，影响呼吸链电子流的形成， 损害DNA修复酶， 引起mtDNA损伤。酗酒能够加速mtDNA的老化。持久而过量的乙醇摄入，导致氧化磷酸化和ATP合成酶的功能低下，加重氧化损伤和mtDNA衰竭，损害线粒体，促进肝脂肪变。因线粒体核糖体损害导致的线粒体蛋白合成减少也与上述的损伤过程有关。 肝脏脂质代谢应激反应的一个重要的介导途径是腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和参与脂肪酸合成与氧化的胆固醇调节元件结合蛋白1c（sterol regulatory elementbinding protein, SREBP-1c）、过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferators activated receptors, PPARs)。脂肪细胞因子比如瘦素和脂联素能部分地调节AMPK，有助于脂肪性肝炎肝细胞的能量代谢。 多个非酒精性脂肪变的动物模型研究表明，由于脂质代谢伴随着氧应激和相关的信号通路和转录因子活化，脂质代谢紊乱加重线粒体负担。尽管与ASH的代谢紊乱相似，但NASH的损伤可能没有包含线粒体氧化磷酸化功能的缺损。食物摄入过多，引起肥胖和肝脂肪变，肝内脂肪的堆积触发脂质过氧化和线粒体损伤。PPARs活化能够上调线粒体解偶蛋白(uncoupling protein,UCP)、肉毒碱棕榈酰转移酶1(carnitine palmitoyl transferase1,CPT-1)，引起脂肪酸氧化，阻止肝脏脂肪的进一步扩展沉积。参与肝脂肪变发展到脂肪性肝炎的过程，不仅有细胞因子TNFα，IL6，也有肝细胞对这些因子的“致敏”、线粒体途径的组织损害机制产生的相关应激反应信号。致敏的机制值得进一步讨论，ASH和NASH在这些致病途径上的类似程度也未完全阐明。 二、氧应激的非线粒体因素损害 体内的氧化剂主要包括活性氧(ROS)和活性氮(RNS)两大类，分别主要由超氧阴离子和NO演变而来。线粒体内存在大量的抗氧化物和抗氧化酶，比如超氧化物岐化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)来清除这些ROS/RNS。如果内源性和(或)外源性刺激使机体代谢异常，使促氧化剂／抗氧化剂间平衡失常，则机体处于氧应激状态，氧化损伤生物分子，引起细胞死亡和组织损伤。 ASH和NASH的其他变化加剧氧应激中的这种不平衡。第一，营养缺乏会降低食物中抗氧化物的水平。第二，加快从氧化物前体转化成有活性的氧化物的速度，能增强氧应激反应。转金属池的动员（mobilization of transition metal pools）能增加有效的氧化物的形成。第三，生物大分子处理氧化损伤的能力下降也能加剧氧应激。负责降解被氧化修饰的蛋白的泛肽蛋白体降解系统（ubiquitin proteosmoe degradation system）受抑制后，导致这些被损害蛋白的堆积。由于ASH和NASH细胞内的能量储存和溢出的变化，细胞周期难以维持，损害了其抗氧化能力。 氧应激对ASH和NASH发展的促进机制可能是多因素的。其中一个是生物分子的简单修饰，这样的修饰调节能够干预正常的生物过程并对细胞有直接的毒性作用。而且，在低于引起直接杀死细胞的损伤水平，氧应激就能介导细胞组织损伤。比如，氧化调节的生物分子能激发宿主免疫反应，引起自身免疫样的疾病。氧化调节的蛋白的抗体已经在ASH和NASH的人和动物模型中发现。另外，促氧化剂能通过信号级联介导和(或)放大信号的生物效应。氧化物敏感的信号级联有小分子（Ca++）、应激活化蛋白激酶、转录因子、凋亡信号调节因子和巯基信号调节因子等。最近， NO已经被确认是信号分子。实验证实，“启动”（priming）和“致敏”过程可能是通过改变信号转导级联来完成的。 三、内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS) 肝脏病毒感染、代谢失调、编码ER固有蛋白的基因突变、酗酒和滥用药物会使内质网生理功能紊乱而发生ERS。ERS是内质网功能如蛋白质折叠发生紊乱的一种表现。肝细胞处理ERS的保护性应答机制称未折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR）。这种反应能够增进内质网中蛋白的折叠和降解，下调所有蛋白质的合成。当这种应答不足以对抗ERS，将引起肝细胞脂肪沉积、炎症和细胞坏死，并导致或加重酒精性或非酒精性肝损伤等肝脏疾病。 小鼠经胃摄入乙醇后，ERS系列基因将连续上调。同型半胱酸是公认的ERS的刺激物。乙醇能降低蛋氨酸合成酶的表达，但对其他的同型半胱酸代谢酶没有或只有很小的影响。甜菜碱能降低同型半胱氨酸，阻止ERS，使乙醇引起的脂肪肝的病理变化和TNF引起的损伤降到最低。 Grp78在高脂饮食的小鼠和ob/ob小鼠表达上调。ERS引起应激活化蛋白激酶的活化，后者能抑制胰岛素信号途径。除此之外，XBP 1+/-小鼠喂以高脂食物易出现胰岛素抵抗，而UPR有助于改善胰岛素抵抗,但占绝对优势的ERS反应却能促进胰岛素抵抗。目前，触发糖尿病/肥胖的UPR/ERS具体机制,以及ERS在NASH中除引起IR和肝脂肪变外，是否促进了炎症、凋亡和坏死，仍然有待进一步研究。 上海《肝脏》杂志版权 多动症 |