一、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）药物干预的适应证 NAFLD与组织学表现、疾病的分级、胰岛素抵抗的严重程度、年龄和代谢综合征尤其是糖尿病相关的终末脏器功能障碍等密切相关。对于组织学表现为脂肪变、气球样变、出现Mallory小体并伴随不同程度炎症的NAFLD患者，药物干预是其合适指征。近来，用NASH活动指数定量反映肝脏损伤和炎症活动程度达到4分被考虑需进行药物干预。目前对药物临床研究的人群很少涉及NASH相关肝硬化和糖尿病伴NASH患者，而这部分人群是NAFLD药物干预的重要人群。前者系疾病的最严重状态，后者是疾病进展为肝硬化的最危险人群。目前单纯性脂肪肝作为一种良性病变而无需治疗的观点已受到挑战，因为现有证据表明，脂肪肝不仅会加重胰岛素抵抗，而且脂肪肝是糖尿病进展、动脉粥样硬化严重程度和血管功能失调的独立危险因子。 二、目前NASH治疗策略的理论基础 理想的治疗应特异性地针对与疾病发生密切相关的病理生理靶向。胰岛素抵抗与NASH的进展密切相关，因此是目前治疗的主要靶向。胰岛素抵抗导致外周脂解和循环游离脂肪酸增加，同时也与高胰岛素血症、肝脏脂肪生成增多和肝内胰岛素信号通路缺陷有关，这些改变导致与NASH细胞损伤产生有重要关系的肝内氧应激。因此，针对胰岛素抵抗治疗的一般病理生理目标包括减少外周脂解，减少禁食后的胰岛素水平，减少TNF并增加脂联素水平和减少氧应激。针对氧应激治疗的直接目标应维持肝内潜在的生理氧化还原作用，降低炎症和凋亡前通路的活性。 三、NASH药物治疗及研究进展 目前针对NASH的治疗可分为对肥胖的治疗，使用胰岛素增敏剂、抗氧化剂、肝保护剂、抗TNF治疗和其他治疗等。未来潜在的治疗药物包括JNK抑制剂、非折叠蛋白反应抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂和脂联素样药物。 对肥胖的治疗包括饮食、运动、药物和手术等方法。对肥胖者不仅要限制饮食中的脂肪摄入,同时应限制碳水化合物。运动可刺激脂肪分解和游离脂肪酸氧化。西布曲明(sibutramine)和奥利司他(orlistat)为美国FDA批准的减肥药。奥利司他治疗6～12个月，可减重5％～10％，并可减少糖尿病的发病率。小型研究表明，奥利司他可显著改善NASH患者的血清ALT、肝脏脂肪变、坏死炎症活动度和纤维化。西布曲明可平均减重5%～8％。小型研究表明，西布曲明治疗6个月，可减重10.2％并改善胰岛素抵抗、血清ALT和超声脂肪肝的程度。对于有重度病理性肥胖者，可行胃肠旁路减肥手术。 胰岛素增敏剂有噻唑烷二酮类和双胍类。罗格列酮和吡格列酮属噻唑烷二酮类。在两项未设对照的NASH患者的队列研究中显示，治疗48周，罗格列酮和吡格列酮可改善肝脏酶学、肝脏脂肪变和炎症。在另一项吡格列酮＋维生素E和维生素E单独治疗的对照研究中，联合治疗较维生素E单独治疗能更显著地改善肝脏脂肪变、气球样变、炎症和纤维化。二甲双胍针对NASH的一项临床研究提示可改善肝脏酶学，并能缩小肝脏体积，但这项研究缺乏组织学数据。最近研究发现，罗格列酮可减少肝脏脂肪变，而二甲双胍不能确定可改善脂肪变。目前，二甲双胍在儿童NAFLD患者中正进行一项大型的临床研究。 包括维生素E和维生素C的抗氧化剂治疗，最初在儿童NAFLD患者的队列研究中显示可改善肝脏酶学。其后在小型的Ⅱ期研究中，这些数据得到证实，并发现能改善组织学的肝脏脂肪变，但未发现NASH其他方面的显著改善。目前，维生素E在NASH治疗中作用的评估正在进行一项Ⅲ期临床研究。另一项小型研究的结果显示，维生素E和维生素C联合治疗可改善肝脏酶学。 熊去氧胆酸（UDCA）作为肝保护剂用于胆汁淤积性肝病的治疗，现在被批准用于原发性胆汁性肝硬化(PBC)治疗。最近的一项随机安慰剂对照的临床研究评估了UDCA在NAFLD中的疗效。虽然未发现阳性结果，但重要的是，这些阴性的结果至少部分表明安慰剂组中较高比例的肝脏脂肪变的自发改善。同样，纳入临床研究后受试者生活方式的改善可影响疾病的预后。UDCA剂量不足也是这项研究得到阴性结果的可能原因，因此，当前应进行大剂量UDCA的疗效评估。在小型试验性研究中发现，甜菜碱和s腺苷蛋氨酸(sAME)可改善肝脏酶学和组织学，它们的作用需通过正规临床研究的确认。 己酮可可碱作为抗TNF治疗已进行了两项临床研究，但这两项研究均缺乏组织学数据。在一项研究中，部分患者肝酶改善，然而，20例患者中的9例因不良反应退出研究。在安全性和疗效问题未解决前，此药不应在常规临床实践中应用。 在小型试验性研究中发现，血管紧张素转换酶(ACE)拮抗剂可改善肝酶。他汀类降脂药和fibrates在NASH中的潜在价值目前尚不清楚。 四、酒精性肝炎和肝硬化的药物治疗及研究进展 近来的多项随机对照试验结果表明，80％Maddrey指数（DF）≥32的患者用糖皮质激素治疗达到2个月生存期。在其中的一项研究中，84.6％糖皮质激素治疗患者达到28 d生存期，显著高于安慰剂组的65.1％,而且糖皮质激素治疗可快速改善肝功能，这种反应在治疗7 d后开始。 为更好地处理重度酒精性肝炎，早期鉴别对糖皮质激素无反应患者，提出了“总胆红素水平早期变化模式（early change in bilirubin level,ECBL）”。该模式定义为治疗第7天的胆红素水平低于第1天。95％ECBL患者在治疗期间可获得持续的肝功能改善。6个月时，ECBL患者的生存率为82.8％，显著高于无ECBL患者的23％。多因素分析表明，ECBL、年龄、DF指数和肌酐都是独立的预测参数，而ECBL具有最重要的预测价值。 最近应用的Lille模式，可预测重度酒精性肝炎患者6个月的死亡。研究表明，对糖皮质激素无反应并不仅仅局限于无ECBL患者，而是所有患者的Lille分数均超过0.45。用Lille模式分数超过0.45来判别患者不能从糖皮质激素治疗中受益，其临界值值为40％。 一项包括101例重度酒精性肝炎（DF≥32）患者的随机、双盲、对照试验表明，24％己酮可可碱治疗患者在1个月死亡，显著低于安慰剂组的46.1％。己酮可可碱对生存期的影响是因为能显著减少肝肾综合征的进展。与糖皮质激素相比，己酮可可碱的作用与其阻止肝肾功能恶化有关，而非改善肝功能。 控制重度酒精性肝炎患者细胞因子诱至的肝损伤是未来药物研发的方向。因福利美(Infliximab)作为一种TNFα抗体在酒精性肝炎治疗中的临床研究结论有较大的差异。最近法国的一项随机对照研究显示，Infliximab 10 mg/kg和糖皮质激素合用较单独用糖皮质激素者患者的严重感染率增加，并且生存率有降低趋势。这一结果与先前的研究结果不一致，可能与Infliximab的剂量有关，先前的研究剂量为5mg/kg。虽然TNFα抗体在酒精性肝炎治疗中的研究结论存在差异，但仍是目前最具吸引力的研究方向，并需通过更多的临床研究加以证实。 分子吸附再循环系统(MARS)仅在小型非对照的研究中提示对重度洒精性肝炎治疗有效，但需进行随机对照、大样本量的临床研究。 五、关于临床试验设计 针对NASH治疗的临床试验设计疗程应在4个月到2年之间。对成人的疗效终点是组织学；对儿童的疗效终点是组织学和生化指标。设计时应充分考虑饮食、酒精、运动、体重、疾病活动程度和合并用药对研究结果的影响。同时，也应考虑到不同的伴随疾病如糖尿病、高脂血症、肥胖等对研究结果的影响。主要疗效指标应根据不同试验类型确定，包括生化（ALT、AST）、影像、组织学和进展为肝硬化的疗效终点等。 对酒精性肝炎治疗的临床试验设计，30 d的病死率是常用的主要疗效指标，有时也用6个月或12个月的病死率；次要疗效指标常包括临床状况（腹水、肝性脑病）、生化和组织学指标，也包括终末期肝病预后模型（MELD）或DF、费用/效应及生活质量改善情况等。对DF≥32患者应考虑用美国临床胃肠病学杂志(ACG)推荐的糖皮质激素作为对照，安慰剂对照不符合伦理要求。入选标准应符合当前指南推荐的糖皮质激素治疗标准，如DF≥32或MELD在18～21分以上，并合并HCV患者可进入研究，因为25％酒精性肝炎患者合并HCV感染。肝穿刺在有的酒精性肝炎临床试验中是需要的，但并非所有的试验均需肝穿刺。 设计时同时应考虑试验设计是优效性还是非劣效性，并应根据疗效作用大小、把握度等确定试验的样本量。上海《肝脏》杂志社版权 多动症 |