【关键词】癌，肝细胞； 消融治疗； 超适应证
Ablation therapy for super-indication hepatocellular carcinoma LU Wei.
【Key words】 Carcinoma, hepatocellular; Ablation therapy; Super-indication
【First author's address】 Tianjin Infectious Disease Hospital, Hepatology Institute in Tianjin, Tianjin 300192, China
Email: luwei1966@126.com 肝癌是常见恶性肿瘤之一，我国肝癌发病率占全世界的54%。肝癌的治疗方法主要有手术切除、肝移植、血管介入疗法、局部消融、放疗、化疗、生物及免疫治疗、分子靶向药物、中医中药等。局部消融术操作简单、安全有效、创伤小，在临床中发挥越来越重要作用。其中，射频消融(radiofrequency ablation，RFA)与微波消融(microwave coagulation therapy，MCT)被认为是小肝癌的根治性治疗手段之一。尽管按照适应证， 局部消融是目前临床的主导方向，但超适应证范围局部消融治疗肝癌也是目前普遍存在的现象，对后者所取得的临床效果及其引发的问题亦不容忽视。
一、局部消融治疗超适应证范围肝癌的原因
原发性肝癌的治疗涉及内科、外科、介入、放疗、中医和医学影像等诸多学科，规范化诊疗方案需要多学科医师共同研究制订。2010年美国肝病研究学会（AASLD）、亚太肝病研究学会（APASL）分别推出了最新临床指南或共识[1-2］。我国也制订了《原发性肝癌规范化诊治的专家共识》［3］。局部消融治疗作为肝癌重要治疗手段，主要适应证为：单个肿瘤直径5.0 cm以下、直径3.0 cm以下不超过3个病灶、无血管或胆管侵犯、无远处转移的早期患者。根据适应证进行局部消融，对提高肝癌治疗疗效和改善患者预后具有重要意义。尽管严格按照适应证局部消融得到国内外专家的高度重视，但肝癌临床治疗中超适应证范围局部消融仍是普遍存在的现象，具体情况比较复杂，合理及不合理治疗行为均存在。其原因：（1）医师对疾病的认识及对临床证据或经验的把握。肝癌由于合并乙型肝炎等基础疾病、肿瘤性质及部位特点、患者的状态和经济状况等方面的差异较大。医师的判断、评估、制定的方案可能有很大差异。（2）肝癌转移潜能源于原发瘤，而与肿瘤大小及数目无关。因此，从理论上可以认为，如果消融彻底，大肝癌及多发癌一样可以获得如同小肝癌的治疗效果。（3）患者对治疗的要求与期待。许多治疗措施在延长患者生存期的同时可能伴有诸多不良反应，并给患者及家庭造成巨大的心理及经济负担。因此，患者及亲属的选择理应得到医师的重视。局部消融术安全有效、创伤小，容易得到患方的认同。（4）多学科综合治疗团队是制订规范化治疗方案的保障，这一团队应包括肿瘤外科、肿瘤内科、肝病内科、影像诊断科、放射治疗科以及介入治疗科的医师。综合治疗使得局部消融有可能与其他疗法结合，从而突破以往适应证范围。当然，许多医疗单位学科不全或不均衡，当外科及介入化疗栓塞队伍薄弱时，可能导致单纯依赖消融、过分扩大指征的现象。
二、超适应证范围局部消融的疗效及安全性
迄今，很少有关于超适应证范围局部消融的疗效及安全性报道，因此，对之进行评估，尤其将之与适应证范围内局部消融进行对比，是非常困难的。在以往一些关于局部消融的报道中，有一些病例属于超适应证范围。Lencioni等［4］观察206例早期肝癌（平均直径2.8 cm）的RFA疗效，无死亡发生，主要并发症发生率为2%，1、3、5年生存率分别为97%、67%和41%。Tateishi等[5]报道664例、1000例次RFA治疗2140肝癌结节（平均直径2.6 cm），并发症发生率4%，无RFA操作相关死亡，1、3、5年生存率为95%、78%和54%。上述两项研究中虽有超出适应证范围病例，但未做单独统计。陈敏华等[6]对256例接受RFA肝癌患者进行长期随访，主要并发症发生率为2.4%，1、3、5年生存率分别为83%、67%和41%；在他们的观察中，肝癌直径平均为3.8cm，最大接近8.0 cm。
针对大肝癌、多发肝癌及邻近危险区域肝癌等局部消融时，发生并发症的概率明显增加。一项来自意大利的多中心研究统计RFA术后病死率、主要及轻度并发症发生率分别为0.3%、2.2%和5%［7］。另有对827例患者进行RFA治疗后，病死率、主要及轻度并发症发生率分别为0.1%、3.1%和6.3%[8］。Mulier等[9］对82篇报道肝癌患者接受局部消融治疗安全性的论文进行了荟萃分析，共3670例，总病死率为0.5%，并发症发生率为8.9%。上述报道中主要的常见并发症为腹腔出血、胆道损伤、肺部并发症、肠道损伤、腹水感染、肝功能衰竭等。发生并发症的病例大多属于肿瘤处于危险区域，即靠近肝包膜、膈顶、心脏、胆囊、胃肠、肾脏等特殊位置。而上述位置属于局部消融治疗的相对禁忌证。我们对45例邻近胃肠、胆囊、膈肌、心脏、肾脏等危险区域肝癌患者行MCT治疗，术后8周肿瘤完全坏死38例（84.44%）， 35例术前AFP阳性患者中23例转阴(65.71%)，与非危险区域肝癌局部消融治疗的疗效无明显差异；1例邻近膈顶肝癌患者术后出现血胸，10例近胆囊肝癌患者术后出现轻至中度上腹痛，24例邻近膈肌肝癌患者在治疗期间及治疗后均出现上腹部及右肩疼痛，虽然无操作相关死亡发生，但并发症发生率较高[10］。
三、提高疗效及安全性的方法
最新制订的《肝癌局部消融治疗规范的专家共识》指出：不能手术切除的直径 ＞ 5.0 cm 的单发肿瘤，或最大直径 ＞ 3.0 cm 的多发肿瘤，局部消融可作为姑息性治疗或联合治疗的一部分[11］。目前，提高超适应证范围局部消融的疗效及安全性的方法有以下几种：（1）局部消融联合手术切除：对于多发于不同叶段的肝癌患者，手术切除主要肿瘤，术中对于其余较小肿瘤进行局部消融[12］。该方法尤其适合大肝癌伴发多个卫星子灶的治疗，扩大了肝癌探察的指征，为根治治疗提供了更多选择。（2）局部消融联合经皮肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization , TACE）、经皮穿刺瘤内无水乙醇注射术（percutaneous ethanol injection, PEI）等：Veltri等[13]对46例不可切除肝癌患者进行TACE联合RFA治疗，共51个病灶，治疗后1、2年的总体生存率分别达到89.7%及67.1%。而回顾性分析TACE联合RFA治疗的114例，结果显示全部患者1、2、3、4、5年的总体生存率分别为90.4%、82.6%、73.2%、63.5%、49.1%。肿瘤无进展生存率分别为77.1％、64.6％、54.6％、46.8％、36.4％，有满意的疗效。Yamakado等[14]比较了RFA联合TACE与外科手术切除的效果，小肝癌患者1、3、5年生存率相似（98%、94%、75%与97%、93%、81%）；而对20例大肝癌行RFA联合TACE，1、3、5年生存率分别为100%、62%和41%。局部消融联合TACE的合理性在于：TACE栓塞肿瘤血管，减少血液流动，降低“热沉降效应”影响；局部消融后TACE可以进一步杀灭残存或潜在的肿瘤组织或细胞。一项临床随机对照研究比较了RFA联合PEI（66例）与单纯RFA治疗（67例）直径 ≤7.0 cm肝癌的疗效，结果显示联合组和RFA组1、2、3、4、5年总体生存率分别为92.4%、86.1%、70.1%、60.1%、60.1%和86.6%、65.7%、55.4%、46.3%、41.0%，两组均取得较好疗效,但联合组疗效优于RFA组[15］。分层分析显示，联合治疗存在优势：局部消融前PEI损毁肿瘤血管，减少血流，提高局部消融疗效；局部消融后PEI，注入的乙醇可以弥散到多次消融漏空部位（主要针对大肝癌）或不能有效治疗部位（肿瘤靠近胆管、大血管等），从而提高肿瘤完全灭活率，减少复发。（3）局部消融对于 ＞5.0 cm大肝癌难以完全灭活[16-17］；为获得较大灭活范围，采用多点叠加、盐水促消融、热敏感化疗药物脂粒、暂时阻断肿瘤血供等方法[18-21］。（4）用人工胸水、人工腹水创造必要的空间使隔顶（紧邻肺脏）及其他危险区域的肿瘤通过经皮局部消融术获得治疗［22-23］。（5）局部消融联合全身治疗，包括干扰素、索拉非尼及其他分子靶向药物等[24-25］。
四、需要研究的问题
综上所述，超适应证范围局部消融治疗肝癌是目前较普遍存在的现象，在临床实践中也确实取得一定的疗效，使部分患者受益。另一方面，超适应证范围局部消融疗效又有其局限性，且并发症发生率相对较高，不宜任意扩大化，因此亟待规范。关于该方面的研究，今后主要集中于以下几方面：（1）如何规范超适应证范围局部消融治疗？（2）局部消融最常用的是RFA与MCT，此二者在适应证范围内局部消融时疗效近似，但在针对大肝癌或危险区域肝癌等超适应证范围时可能有差异，如何选择？（3）超声、CT以及磁共振等影像技术在引导局部消融时分别有哪些优缺点？如何选择？（4）在个体化综合治疗中，局部消融如何发挥最大效能？（5）能否寻找到更好的消融方式来替代RFA与MCT？
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（收稿日期：2011-12-26）
（本文编辑：朱红梅） 中华医学会肝脏病杂志版权 |
