【关键词】脂肪肝； 胰腺衍生因子； 胰岛素抵抗； 高甘油三酯血症
Pancreatic derived factor(PANDER) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) LI Jing, GUAN You-fei
【Key words】Fatty liver; Pancreatic derived factor; Insulin resistance; Hypertriglyceridemia
【First author's address】Department of Physiology and Pathophysiology, Peking University Health Science Center, Beijing 100191, China
Corresponding author: GUAN You-fei, Email: youfeiguan@bjmu.edu.cn 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与全身糖脂代谢紊乱、心脑血管疾病、肝脏纤维化进展甚至肝脏肿瘤发生和发展密切相关的系统性疾病[1-3]。在其发病过程中，糖脂代谢产物、细胞的氧化应激、非感染性免疫反应以及细胞的质膜系统稳态失衡起到重要作用[4]。现有的假说在理解肝脏发生脂肪变之后的损伤过程方面已经有了比较深入的认识，但在针对胰岛素抵抗发生过程中β细胞功能由过度代偿到衰竭为何伴有单纯性的肝脏脂质沉积这一现象尚缺乏合理的解释。通过重新审视脂肪肝这个累及多脏器的脂代谢稳态失衡综合征的病理生理过程，结合近年来逐渐被认识的器官间对话共同参与肝脏糖脂代谢稳态调节的理论，研究肝脏和胰腺两个组织间可能存在的交互调节，可能对阐明NAFLD发生、发展的机制及其伴随的胰岛功能改变有重要帮助。
我们课题组和其他实验室的研究结果显示，胰腺和肝脏之间确实存在器官间对话。除了胰岛素这个经典的胰岛激素之外，胰岛还可以分泌一组称为细胞因子样蛋白家族（cytokine-like protein family with sequence similarity 3，FAM3）的细胞因子家族，其可以同时对肝脏和胰岛代谢功能产生重要的影响，也在代谢综合征的发生、发展中起重要作用[5]。我们将重点讨论FAM3家族的一个重要成员—FAM3B或胰腺衍生因子（pancreatic derived factor，PANDER）的研究进展，特别是其在NAFLD发生、发展及治疗中的作用。
一、PANDER的发现
PANDER是一个包含4个成员的新的细胞因子FAM3的第二个成员（FAM3B），由于其在胰岛β细胞相对高水平的表达而被命名为PANDER[6]。共聚焦显微镜及免疫电镜等手段显示，PANDER蛋白表达于胰腺的胰岛内分泌α及β细胞中。在β细胞中，PANDER与胰岛素存在于共同的分泌颗粒中，与胰岛素一起受到血糖的调节而共同分泌[7]。目前虽然还不知道PANDER是否参与了生理和病理生理状况下胰岛素分泌的调控，但使用重组PANDER蛋白处理或过表达PANDER基因都可以以时间和（或）剂量依赖的方式显著地诱导不同种属原代胰岛、β细胞系及α细胞系凋亡，并显著抑制β细胞胰岛素的分泌[8-9]。PANDER的表达调控机制尚不十分清楚，除了血浆葡萄糖和炎症因子之外，胰-十二指肠同源盒蛋白1也可以从转录水平影响PANDER的表达[10]。
二、 PANDER在肝脏糖脂代谢调节中的作用
PANDER在肝细胞胞质和细胞核中均有存在，提示PANDER有可能在细胞内也发挥重要的调节功能[11]。因此，PANDER可能是一种参与胰岛及多种外周组织（肝脏、肌肉等）代谢调节的重要因子，在正常糖脂代谢稳态调节维持及代谢综合征的发生中有重要作用。最近的一项研究结果显示，PANDER转基因小鼠在给予高脂饮食后出现明显的胰岛素抵抗，而PANDER敲除小鼠则能显著减轻高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗，提示PANDER除了影响胰岛素的释放，也对肝脏及脂肪组织的胰岛素敏感性有重要的调节作用[12-13]。
三、PANDER在胰岛素抵抗、2型糖尿病及NAFLD治疗中的潜在价值
1. 干预PANDER表达可能减轻β细胞损伤和胰岛素抵抗：有研究结果表明，重组PANDER蛋白能与肝细胞膜上特异性受体结合，并抑制肝细胞胰岛素信号转导，诱导肝细胞胰岛素抵抗的发生。尽管目前还没有明确证据显示PANDER存在于血循环中，但有理由推测PANDER在胰岛水平损伤胰岛β细胞和胰岛素释放，而在肝脏水平则干扰胰岛素信号通路、诱发肝脏胰岛素抵抗的发生。如果证明PANDER可作为一种循环激素存在于循环中，我们相信PANDER可能作为一种连接胰岛和肝脏组织的代谢信使分子，参与上述两个重要糖脂代谢组织的器官间对话；我们也因而有理由相信在胰岛功能进行性减退和外周胰岛素抵抗进行性恶化中PANDER可能发挥了重要的作用。根据现有发现，我们认为PANDER有可能作为减少糖脂代谢紊乱造成的胰岛功能障碍和胰岛素抵抗发生的潜在干预靶点，在2型糖尿病前期和早期阻断PANDER信号传导通路有可能会延缓胰岛素抵抗的恶化和2型糖尿病的进程。
2. 干预PANDER表达可能减轻肝细胞异常脂质沉积：我们课题组最近发现，高脂饮食诱导的NAFLD模型小鼠及肥胖动物模型db/db小鼠的肝脏中，PANDER的表达显著上升，而通过强制运动减肥7周后随着动物脂肪肝病变程度的减轻，肝脏中PANDER表达量也随之显著降低，提示PANDER可能参与了NAFLD时肝脏异常脂质沉积的过程[11]。为了明确PANDER在肝脏脂质代谢中的调控作用，我们在C57/B6小鼠中利用腺病毒在肝脏中特异性过表达PANDER，结果显示与对照腺病毒处理小鼠相比，肝脏过表达PANDER的动物肝脏中脂质的沉积和血清中甘油三酯的含量均显著增加，同时伴有与胰岛素信号转导密切相关的蛋白激酶B和一磷酸腺苷活化蛋白激酶活性的明显抑制，及与脂质合成密切相关的转录因子FoxO1活性的明显增加。此外，以过氧化物酶体增殖物激活受体及固醇调节元件结合蛋白-1为代表的脂质合成代谢通路中的转录因子和关键酶在转录和翻译水平也有显著的增加，而与肝细胞脂质分解代谢相关的转录因子和关键酶的蛋白表达明显抑制[11]。进一步研究发现，在培养的肝细胞及肝脏组织中，PANDER和FoxO1交互调节、相互促进，形成一个恶性环路加速肝脏细胞脂质合成、减少脂质分解，从而导致脂肪肝和高甘油三酯血症的的发生。上述发现提示PANDER可能是NAFLD和高甘油三酯血症的一种新型治疗靶点。
3. 针对PANDER的初步治疗性实验：根据我们及其他研究小组的发现，我们利用同时具有胰岛素抵抗、高甘油三酯血症和脂肪肝的db/db小鼠，尝试性地通过siRNA介导的方法特异性敲减其肝脏PANDER的表达，结果显示PANDER敲减3 d后，db/db小鼠脂肪肝形态学改变显著改善、肝脏中甘油三酯的含量明显降低；同时，NAFLD时被抑制的蛋白激酶B和一磷酸腺苷活化蛋白激酶活性显著增加，而过度活化的FoxO1活性被明显抑制；此外，对脂质代谢相关的其他转录因子和关键酶的分析结果显示脂质分解代谢增加，合成代谢抑制。尽管没有证据显示肝脏敲减PANDER表达对胰岛的保护作用，但由于其明显改善肝脏和机体的脂质代谢紊乱，因此胰岛β细胞功能将可能得以改善。因此，开发针对全身PANDER的靶向性药物，将有望在改善肝脏脂肪变的同时，缓解继发于脂肪性肝病的胰岛功能损伤。而国外最近的研究结果也初步证明PANDER敲除小鼠可以抵抗高脂饮食诱导的肝脏脂肪变和胰岛素敏感性降低[12-13]。因此，PANDER作为一个同时表达在机体糖脂代谢调节中发挥重要作用的两大脏器-胰腺和肝脏中的细胞因子，可能在胰岛素抵抗、2型糖尿病和NAFLD治疗中有重要的应用价值。
4. 小结与展望：PANDER是一种在胰岛素分泌细胞和胰岛素敏感性细胞均有表达的分子。除在胰岛中调节β细胞活性和胰岛素分泌外，也在肝脏细胞作为胞质-核信号分子参与了肝细胞糖脂代谢稳态的调节。各种原因增加的循环糖、脂水平，特别是游离脂肪酸的增加将导致肝脏内源性PANDER表达的上调，进而在转录水平或通过与FoxO1的相互作用抑制磷酸化蛋白激酶B和一磷酸腺苷活化蛋白激酶对FoxO1的磷酸化灭活，继而通过增加脂质合成抑制脂质氧化，促进肝脏极低密度脂蛋白的合成和释放，引发脂肪肝和高甘油三酯血症，并增加心脑血管疾病的风险。
综上所述，PANDER在脂肪摄入增加，血脂水平升高的初期在胰岛组织和肝脏被诱导表达，在胰岛中造成β细胞功能损伤和凋亡；而在外周胰岛素敏感组织，特别是肝脏中，PANDER通过影响与肝细胞内脂质代谢密切相关的胰岛素信号下游分子蛋白激酶B和一磷酸腺苷活化蛋白激酶和FoxO1活性，增加脂质合成、抑制脂质分解，从而促进肝细胞脂质的异常沉积和极低密度脂蛋白的分泌。针对PANDER的深入研究将为我们进一步理解肝脏糖脂代谢调控机制，及肝脏与胰腺间的器官对话（cross-talk）在2型糖尿病和NAFLD发病中的作用提供新的思路。基于PANDER分子设计靶向性药物将有可能为NAFLD、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗的治疗提供新的途径。
参 考 文 献
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（收稿日期：2011-07-21）
（本文编辑：黄晨） 中华医学会肝脏病杂志版权 |
