【关键词】 肝硬化； 中草药； 治疗学； 病理生理 The importance of explorations on the pathophysiological mechanisms and treatment methods for liver fibrosis LIU Ping. 【Key words】Liver cirrhosis; Drugs, Chinese herbal; Therapeutics; Pathophysiology 【First author’s address】Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China Email: liuliver@ vip.sina.com 肝纤维化是一个复杂的动态过程，是机体对肝损伤的修复反应，病因与损伤形式不同，其进展程度呈现显著差异，同时还受机体内外环境的影响。若不予以干预治疗而任其发展，结果将是肝脏正常结构的破坏，继续发展则影响器官的血液供应与正常代谢功能，最后是纤维间隔将肝实质的再分割以及结节再生、血管紊乱、变形，导致门静脉高压甚至发生静脉曲张破裂出血以及其他并发症。近年来，抗病毒治疗以及中医药研究的进展表明，肝纤维化，甚至肝硬化是可以逆转的，显示出进一步深入研究肝纤维化的病理生理及其逆转机制，创建更加有效的治疗方法具有可期待的前景。 一、在有效抗病毒治疗条件下抗肝纤维化治疗的重要性 肝纤维化是多种病因导致的慢性肝脏病理生理损害，毫无疑问，去除病因在肝纤维化治疗中具有重要作用，尤其是近年来抗肝炎病毒治疗取得巨大进展，有效地抑制或清除HBV或HCV可明显改善肝组织的纤维化。但是，病因治疗不能完全代替抗纤维化治疗。其原因如下：首先是诸多患者在初次就诊时已经有了明显的肝纤维化。再者是相当一部分患者对目前的病因治疗方法并不敏感，例如目前抗HBV治疗的总体有效率（病毒学、生物化学指标与组织学明显改善）为50%左右[1]；干扰素抗丙型肝炎治疗也存在较多的不应答患者。这些患者由于病毒持续复制与肝损害，自然会进一步促进肝纤维化的发展。其三，HBV DNA阳性而ALT正常患者或部分抗乙型肝炎治疗应答的患者仍然存在程度不同的纤维化，因为抗病毒治疗仅仅是抑制了HBV复制而非完全清除病毒[2]。其四，已经存在的肝纤维化由于肝窦毛细血管化等原因可降低抗病毒药物的疗效[3]。越来越多资料已初步显示，抗肝纤维化与抗病毒联合治疗可提高临床疗效，优于单一治疗方法。由于肝纤维化发展可导致肝硬化及其并发症，因此，在规范与加强抗病毒等病因治疗的情况下，仍然需要非常重视抗肝纤维化的治疗，尤其是针对肝脏结缔组织再建与重构、肝硬化或纤维化结节逆转的治疗学研究。 二、肝纤维化形成与逆转的病理生理机制 对肝纤维化病理生理机制的认识，已经从细胞外基质代谢、肝星状细胞活化及其分子信号转导，发展到多种细胞、细胞因子与基质成分等相互影响的创伤愈合、整合反应的新阶段，对肝纤维化一般细胞分子的病理生理机制有了较深刻了解[4]。但是，有待进一步认识的问题依然存在，例如不同病因引起的肝纤维化有何个性特征，病毒、非酒精性脂肪肝、胆汁淤积等不同原因引起肝纤维化的特点如何？同一病因如慢性丙型肝炎发展为肝纤维化的速度差异很大，这种个体差异（包括年龄因素）的遗传背景或机体免疫背景如何等等。肝纤维化的细胞学基础——肌成纤维样细胞有多种来源，包括汇管区肌成纤维细胞，肝星状细胞、骨髓细胞、胆管上皮细胞及肝细胞等；由于肝细胞数量占肝脏的80%，一度认为肝损伤时肝细胞发生上皮-间质转分化在肝纤维化中发挥重要作用。但是今年以来对其争议很大，有学者通过基因示踪等方法，发现体内肝纤维化模型动物肝细胞与体外培养肝细胞均不表达Ⅰ型胶原，即不存在肝细胞的上皮-间质转分化[5]。在肾间质纤维化方面，相似的否定研究结果也已有报道[6]。这些对既往纤维化病理生理机制认识的否定或重新审视，让人扑朔迷离，亟需澄清。而对肝纤维化的逆转机制，我们更是知之不多。胶原的降解是肝纤维化逆转的生物化学基础，但是为何在纤维化后期发生胶原过度交联以及对基质金属蛋白酶（MMPs）活性产生抵抗？近年证实肝脏的血管新生在肝纤维化中具有重要意义，抗新生血管形成能够抑制与逆转实验性肝纤维化[7]；似乎肝血管新生贯穿于“肝炎——肝纤维化——肝癌”的慢性肝病病理生理发展全过程。那么，肝血管新生在肝硬化结节形成中有何作用，两者之间存在何种关系，以及抑制血管新生在肝纤维化逆转中的作用与机制如何？尚有待探讨。 三、抗肝纤维化药理机制研究与新药的创新发现 美国食品药品管理局批准的有效抗肝纤维化的化学与生物制剂依然缺乏，但我国的中医药抗肝纤维化研究独树一帜。中药具有多种成分，其作用具有多途径、多层次的综合效应，这也是其对肝纤维化复杂病理生理具有较好疗效的重要基础。尤其是近年来中医药抗肝纤维化的临床疗效评价、作用机制与物质基础研究等方面取得长足进步，凸现了中医药抗肝纤维化的治疗优势，已有扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等中药产品成功上市应用[8]。对于验方等经验性的方法，需要规范的临床试验方法进行疗效确证，也需要对这些方药的规律特征进行深入研究。另外，不同功效的中医方剂其抗肝纤维化主要作用机制明显不同，如对古典方剂的研究结果表明，益气的黄芪汤（黄芪、甘草）可以显著抑制转化生长因子β1的生成及α-平滑肌肌动蛋白的表达[9]；活血化瘀的下瘀血汤（大黄、桃仁、地鳖虫）能显著提高MMP-9及MMP-13的活性，促进胶原等细胞外基质的降解[10]；养阴的一贯煎具有显著的抗肝细胞凋亡，提高肝细胞合成蛋白质的能力[11]；而清热利湿的茵陈蒿汤可显著抑制实验性肝纤维化时枯否细胞活化所致的炎性病变等[12]。进一步深入研究这些不同功效中医方剂的作用机制、针对肝纤维化复杂的病理生理机制，充分发挥中药复方多通路作用的特点，将是提高中医药抗肝纤维化疗效的重要途径。同时以有效方药为重点，深入开展药理机制与效应物质基础的研究，阐明有效中药方剂抗肝纤维化的关键作用环节及其主要效应成分，不仅有助于认识中药的作用机制，也将有助于推动肝纤维化病理生理学机制的深入研究。并在此基础上进行中药组分或成分的再组合，创制物质成分清楚、作用机制明确、疗效提高的新中药。 理念决定方法，方法决定结果，要将中医药的传统积累转变为实践优势，必需坚持“疗效为本”的原则，积极开展国际合作研究，尤其是开展国际合作的多中心临床药物随机对照试验研究，显示中医药在治疗复杂性病变中的特色优势。同时开展抗病毒与抗肝纤维化联合治疗的对照研究，进一步提高抗慢性病毒性肝炎肝纤维化治疗的临床疗效，是显示我国医疗特色优势，提高我国慢性乙型肝炎治疗水平，促进中医药走向世界的重要突破口之一。 参 考 文 献 [1] [2]Friedman SL. Reversibility of hepatic fibrosis and cirrhosis--is it all hype? Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol, 2007, 4: 236-237. [3]Spengler U. Hepatic microcirculation: a critical but neglected factor for the outcome of viral hepatitis. J Hepatol, 2009, 50: 631-633. [4]Friedman SL, [5]Taura K, Miura K, Iwaisako K, et al. Hepatocytes do not undergo epithelial-mesenchymal transition in liver fibrosis in mice.Hepatology, 2010, 51: 1027-1036. [6]Humphreys BD, Lin SL, Kobayashi A, et al. Fate tracing reveals the pericyte and not epithelial origin of myofibroblasts in kidney fibrosis.Am J Pathol, 2010, 176: 85-97. [7]Mejias M, Garcia-Pras E, Tiani C, et al. Beneficial effects of sorafenib on splanchnic, intrahepatic, and portocollateral circulations in portal hypertensive and cirrhotic rats. Hepatology, 2009, 49: 1245-1256. [8]Liu C, Hu Y, Xu L, et al. Effect of Fuzheng Huayu formula and its actions against liver fibrosis. Chin Med, 2009, 4: 12-22. [9]Wang L, Liu P, Mu YP, et al. Basic study of cell biology on classical prescriptions of clearing heat and disinhibiting dampness and boosting qi against dimethyln itrosamine induced liver cirrhosis in rats. Ziran Kexue Jinzhan, 2007, 17: 1026-1035. (in Chinese) 王磊,刘平,慕永平,等.清热利湿与益气古典方剂逆转二甲基亚硝胺大鼠肝硬化的细胞生物学基础研究.自然科学进展,2007,17:1026-1035. [10]Mu YP, Liu P, Du GL, et al. The effect and mechanism of different classical prescriptions of dispelling stasis and nourishing yin on CCl4 induced liver cirrhosis in rats. Ziran Kexue Jinzhan, 2006, 16: 1101-1108. (in Chinese) 慕永平,刘平,都广礼,等.祛瘀和养阴不同功效中医经典方剂抑制CCl4诱导大鼠肝硬化的作用机制.自然科学进展,2006,16:1101-1108. [11]Mu Y, Liu P, Du G, et al. Action mechanism of Yi Guan Jian Decoction on CCl4 induced cirrhosis in rats. J Ethnopharmacol, 2009, 121: 35-42. [12]Liu C, Sun M, Wang L, et al. Effects of Yinchenhao Tang and related decoctions on DMN-induced cirrhosis/fibrosis in rats. Chin Med, 2008, 3: 1-9. （收稿日期： （本文编辑：朱红梅） 中华医学会肝脏病杂志版权 |