【关键词】 肝硬化; 治疗学; 临床试验 The advances of antifibrosis treatment YOU Hong, WU Peng. 【Key words】Liver cirrhosis; Therapeutics; Clinical trials 【First author’s address】Liver Research Center, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China Email: youhong30@ hotmail.com 肝纤维化是多种慢性肝病的共同病理基础，表现为肝脏细胞外基质合成增多，降解减少。近年来肝纤维化的研究有两大进展：一是纤维化发生机制的研究，特别是干细胞和上皮-间质细胞转分化扩展了肝星状细胞（HSC）的可能来源[1]；二是肝纤维化无创评价指标的建立，随着肝脏弹性硬度检测等手段的完善，对临床抗肝纤维化的药物治疗也有了更好的手段进行监测和评价[2]。但是目前在肝纤维化的治疗方面仍然缺乏突破性的药物，虽然已经有较多报道发现了具有抗纤维化作用的药物或靶点，但是很多仍局限于各种动物模型的验证[3]。本文重点讨论的是抗纤维化西药研究的思路，还检索并总结了临床试验网站（http://www.clinicaltrials.gov）中进行注册的抗纤维化治疗临床试验。 一、抗纤维化治疗的思路 目前抗肝纤维化包括两个环节：一是针对原发病去除致病因素，如抗病毒、戒酒等；二是针对肝纤维化本身的治疗，如通过抑制炎症或脂质过氧化，或者抑制HSC的增殖活化，以及促进胶原降解等。有研究表明，应用干扰素或核苷类似物抗病毒治疗48～52周后，48%～70%的患者获得肝组织学改善[4]。一项平均随访3.2年的研究结果显示，干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者，获得持续性应答的患者中有88%同时获得肝组织学改善[5]。从既往的抗纤维化临床研究中我们可以得到几个规律：（1）如果有效地抑制了致病因素，纤维化可以被阻断或者好转。这种肝纤维化和早期肝硬化可以消退的观点分别在动物模型和临床实践中不断得到验证，也在近年来被大多学者接受和支持。（2）抗纤维化的治疗需要较长时间的疗程，如果致病因素不去除，短期治疗难以显示有效的作用，因此，大多临床试验的观察为52周甚至更长，而24周或以下的抗纤维化治疗往往难以取得满意的疗效。 根据肝纤维化的细胞学发生机制，针对HSC进行相应靶点治疗的思路有：抑制HSC活化；阻止HSC增殖、纤维形成和收缩反应；增加纤维基质的降解；刺激HSC的凋亡。近年来发现参与肝纤维化发生和发展的还包括内皮细胞、枯否细胞、胆管细胞，以及各种干细胞/前体细胞等[3]；相关的靶点也从转化生长因子β的经典途径，加入了血管紧张素受体、内皮素受体、Toll样受体以及大麻素受体等新的分子靶点机制和进行干预的思路。 二、目前已经完成或进行的抗纤维化西药临床试验 在http://www.clinicaltrials.gov网站，以肝纤维化治疗为对象搜索，共有289个结果，对其总结的结果见表1。 表1 从临床试验注册网站中查取的部分抗肝纤维化治疗临床试验 试验课题 入组条件 试验阶段 药物 主要研究者 入组例数（例） 已经完成的试验 干扰素γ-1b治疗丙型肝炎进行性肝纤 慢性丙型肝炎 Ⅱ期 干扰素γ-1b Steven Porter 502 维化患者疗效和安全性评估 肝纤维化 长期口服氯沙坦对有明显纤维化的慢性丙型肝炎 慢性丙型肝炎 患者肝纤维化生成和基因表达的影响 肝纤维化 Ⅳ期 氯沙坦 Pere Ginès 20 GI262570（PPARγ激动剂）对抗病毒治疗失败的 慢性丙型肝炎肝纤维化患者抗纤维化活性的双盲、 慢性丙型肝炎 Ⅱ期 GI262570 葛兰素史克公司 225 随机、安慰剂对照、多中心的随机对照试验 血管紧张素抑制剂坎地沙坦对酒精性肝纤维化的疗效 酒精性肝纤维化 Ⅱ期 坎地沙坦 Soon Koo Baik 85 正在招募患者的试验 应用聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林长期治疗 慢性丙型肝炎 聚乙二醇 Dominique 慢性丙型肝炎无应答患者的随机、安慰剂对照、 肝纤维化 Ⅲ期 干扰素α-2b Guyader 454 双盲的多中心评估 联合利巴韦林 一种沙坦类药物对慢性丙型肝炎肝纤维化进程 慢性丙型肝炎 影响的评估 肝纤维化 Ⅲ期 厄贝沙坦 Paul Cales 200 启动但未招募患者的试验 氯沙坦作为抗纤维化药物治疗非酒精性脂肪性 Christopher 肝炎的随机、对照试验 非酒精性脂肪性肝病 Ⅲ期 氯沙坦 P Day 214 聚乙二醇干扰素α-2a对丙型肝炎治疗失败的人类 人类免疫缺陷 免疫缺陷病毒与HCV共感染患者肝纤维化的 病毒感染、 Ⅲ期 聚乙二醇 Jean Marc 150 治疗效果 慢性丙型肝炎 干扰素α-2a Chapplain 单独应用聚乙二醇干扰素α-2b治疗曾用干扰素 慢性丙型肝炎 聚乙二醇干扰素 治疗过的慢性丙型肝炎的临床试验 肝纤维化 Ⅲ期 α-2b联合甘草酸酐 未提供 300 很多集中在丙型肝炎纤维化的疗效观察，如在法国进行的对抗病毒治疗无应答的慢性丙型肝炎患者的治疗试验，将454例患者随机分为低剂量聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林维持治疗组与单纯聚乙二醇干扰素α-2b治疗组，3年后比较两组的疗效。还有聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林治疗既往无应答的丙型肝炎纤维化患者的试验，丙型肝炎肝纤维化治疗无效者单用聚乙二醇干扰素α-2b与不治疗组对照。此外，还有应用干扰素γ-1b治疗丙型肝炎进行性肝纤维化患者的疗效和安全性评估、应用血管紧张素Ⅱ 1型受体拮抗剂氯沙坦治疗慢性丙型肝炎肝纤维化、坎地沙坦治疗酒精性肝纤维化、己酮可可碱联合维生素E治疗无长期应答或不能耐受或对干扰素联合利巴韦林有禁忌证的慢性丙型肝炎患者，以及抗肿瘤药物奥体普拉（oltipraz）治疗乙型肝炎或丙型肝炎引起的肝纤维化。 三、抗纤维化治疗的方向 综上所述，抗纤维化治疗取得了重要进展，研究思路和治疗靶点也日渐明确，但是大多数治疗方法仍处于动物实验或者实验室研究阶段，应用于临床治疗还需要付出更多的努力。阐明肝纤维化的形成机制，为多种潜在的治疗措施提供了可能性。最有效、特异性的抗纤维化治疗应该是直接针对纤维生成的效应细胞，另外改变细胞外基质成分构成，如上调促进胶原降解的成分，减少抑制基质分解的因素，也可作为治疗方向。应用细胞因子抗体或受体拮抗剂进行有的放矢的治疗、药物导向治疗和基因治疗，为肝纤维化的防治带来了希望[6-7]。2010年由Garcia-Tsao等四位肝纤维化研究的著名学者在Hepatology杂志上联合发表了综述，认为可以根据病理生理过程，将认为只有一个阶段的肝硬化分成若干阶段，因此，可以更精细地评价纤维化和肝硬化的治疗效果[8]。此外，目前正在进行的或者已经结束的临床试验，也将为临床治疗肝纤维化提供更确凿的证据和治疗依据。 参 考 文 献 [1]Wang P, Liu T, Cong M, et al. Expression of extracellular matrix genes in cultured hepatic oval cells: an origin of hepatic stellate cells through transforming growth factor beta? Liver Int, 2009, 29: 575-584. [2]Chan HL, Wong GL, Choi PC, et al. Alanine aminotransferase-based algorithms of liver stiffness measurement by transient elastography (Fibroscan) for liver fibrosis in chronic hepatitis B.J Viral Hepat,2009, 16: 36-44. [3]Popov Y, Schuppan D. Targeting liver fibrosis: strategies for development and validation of antifibrotic therapies. Hepatology, 2009, 50: 1294-1306. [4]Gish RG. Improving outcomes for patients with chronic hepatitis B.Curr Gastroenterol Rep, 2007, 9: 14-22. [5]Maylin S, Martinot-Peignoux M, Moucari R, et al. Eradication of hepatitis C virus in patients successfully treated for chronic hepatitis C. Gastroenterology, 2008, 135: 821-829. [6]Talwalkar JA.Antifibrotic therapies--emerging biomarkers as treatment end points. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2010, 7: 59-61. [7]Ghiassi-Nejad Z, Friedman SL.Advances in antifibrotic therapy.Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2008, 2: 803-816. [8]Garcia-Tsao G, Friedman S, Iredale J, et al. Now there are many (stages) where before there was one: In search of a pathophysiological classification of cirrhosis. Hepatology, 2010, 51: 1445-1449. （收稿日期：2010-06-07） （本文编辑：朱红梅） 中华医学会肝脏病杂志版权 |