| 拉米夫定是治疗艾滋病鸡尾酒疗法中的主要成分。因为在体内外能很好地抑制HBV逆转录酶活性，现在成为一种新一代核苷类高效抗乙肝病毒药物。 拉米夫定能有效抑制HBV复制，使血清中HBV迅速消失或降低。拉米夫定要发挥抗病毒作用必须先在细胞内磷酸化，形成拉米夫定5`三磷酸盐(3TC-TP)。 拉米夫定抑制HBV的精神作用方式尚不完全清楚。目前认为拉米夫定有3种可能的机制抑制HBV复制： 拉米夫定抑制HBV的精确作用方式尚不完全清楚。目前认为拉米夫定有3种可能的机制抑制HBV复制： (1)拉米夫定三磷酸盐与dCTP(磷酸脱氧胞嘧啶核苷)竞争HBV多聚酶的三磷酸核苷结合部位。 (2)拉米夫定三磷酸盐导致HBV反转录酶、多聚酶的抑制。 (3)拉米夫定三磷酸盐掺入HBV-DNA并导致其复制终止。 但总的来说，拉米夫定仅抑制HBV-DNA的复制量及其复制中间体的产量，而对病毒抗原和已形成的闭环、超螺旋结构的HBV-DNA无作用。HBV及其抗原从肝细胞内的彻底清除，要靠机体自身的特异性免疫清除及病毒抗原的自然半衰期。 处于免疫耐受期的HBV携带者，机体缺乏对HBV感染肝细胞的免疫杀伤作用。因此使用拉米夫定治疗只能暂时抑制HBV复制，难以达到清除病毒的目的。拉米夫定用于预防肝炎发作或肝癌，理论上可行，实际上难以实施。一方面疗程无止境，另一方面可产生耐药。 HBV感染所致晚期肝硬化患者施行肝移植后，90%以上患者再次发生HBV感染，有一些报道表明使用拉米夫定有预防和治疗再感染的作用。 此外，使用拉米夫定治疗需注意以下5点。 (1)副作用：常见的有头痛、头昏、局部肌痛等，罕见的有感觉异常和磷酸肌酸激酶(CPK)升高。无血液学及其他生物化学异常改变。几乎所有患者均能很好耐受拉米夫定的长期治疗。 (2)反跳及病情加重：HBV感染者使用拉米夫定后，如果HBeAg持续阳性，所有患者停用后都将出现血清HBV-DNA水平的反跳，回复到治疗水平。乙肝病毒携带者除HBV-DNA回升外，ALT无变化，无病情加重表现，这是因为此类患者处于免疫耐受期，对HBV复制回升无反应。慢性乙肝(即清除期)患者停用拉米夫定后，少部分可能出现病情加重。这是因为拉米夫定停用后肝细胞内HBV复制迅速增加，抗原表达量增加。这使特异性T细胞作用的靶抗原增加，免疫清除和肝细胞损伤增加，肝脏炎症再次出现甚至加重。临床观察显示，使用拉米夫定3-6个月后停止使用，8-24周内有16%的患者ALT上升，而且有部分病例出现高胆红素血症，极少数病例有凝血因子减少和肝萎缩情况。但经强的松治疗后病情缓解，肝功能恢复正常。因此，凡慢性乙肝患者停用拉米夫定治疗后应密切观察。 (3)发生耐药：拉米夫定在长期使用后均有发生耐药的报道。耐药的发生机制是由于HBV多聚酶的某些结构发生突变所致。一旦发生耐药，患者血中HBV可出现反跳，ALT升高，肝脏炎症损伤加剧。 (4)联合用药：拉米夫定与IFN-α(α干扰素)以及潘昔洛韦(PCV)、泛昔洛韦(FCV)联用，可明显增强抑制HBV复制的作用。由于拉米夫定与PCV或FCV的耐药形成机制一样，此两种药联合使用可能并不能减少耐药发生率。用拉米夫定联合IFN-α2b治疗那些单独使用干扰素治疗无效的患者，结果血清HBV-DNA低于可测水平，转氨酶下降较明显，但治疗期间HBeAg特异性T细胞活性无变化，停用拉米夫定与IFN后1-3月，HBcAg特异性T细胞活性增强，同时伴有ALT升高。 (5)合理选择病例：①处于慢性感染活动期，有证据表明肝损害在发展和病毒复制水平的病人应考虑接受拉米夫定的治疗。拉米夫定可用于慢性乙肝及活动性肝硬化患者的治疗，用于预防和治疗肝移植后HBV感染。②急性乙肝尽管未见报道，但理论上讲是可行的。③HBeAg(+)、ALT正常的乙肝病毒携带者(免疫耐受期)使用拉米夫定不能清除HBV，停药后HBV复制水平回复至治疗前水平。④血清HBeAg和HBV-DNA均阴性、ALT持续正常的乙肝表面抗原携带者(静止期)，由于HBV复制基本停止，使用拉米夫定意义不大。⑤由于拉米夫定主要通过抑制HBV-DNA而发挥缓解肝脏炎症的作用，因此对起病急剧、血清HBV-DNA阴性的暴发型肝炎治疗意义不大。但对病程较长且血清HBV-DNA阳性的亚急性重症肝炎、慢性重症肝炎则有治疗意义。有关拉米夫定治疗重症肝炎的资料目前尚未见报道。⑥长期服用拉米夫定能否预防肝炎发作和肝癌发生，有待研究。 |